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什么是登革熱 張復(fù)春  廣州市第八人民醫(yī)院

【概述】

登革熱(denguefever)和登革出血熱(denguehenorrhagicfever,dhf)是由登革病毒引起，經(jīng)蚊傳播的急性傳染病。前者以發(fā)熱、皮疹、肌肉、骨關(guān)節(jié)劇烈酸痛、淋巴結(jié)腫大、白細(xì)胞減少等為主要表現(xiàn)，病死率低；后者以發(fā)熱、皮疹、出血、休克等為主要特征，病死率高。

【診斷】

應(yīng)根據(jù)流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行綜合分析，凡在流行區(qū)或到過流行區(qū)，在流行季節(jié)有突然起病、發(fā)熱、劇烈肌肉、骨關(guān)節(jié)痛、顏面潮紅、相對緩脈、淺表淋巴結(jié)腫大、熱后兩天出現(xiàn)皮疹、白細(xì)胞和血小板減少等癥狀者，應(yīng)考慮為登革熱。早期面部及四肢出現(xiàn)明顯瘀點(diǎn)或瘀斑，束臂試驗(yàn)陽性并迅速出現(xiàn)休克，有明顯出血者對登革出血熱的診斷有重要參考價(jià)值。病毒分離和血清學(xué)檢測為確診的主要依據(jù)。以往未患過b組病毒疾病，血清學(xué)試驗(yàn)抗體效價(jià)較高，血凝抑制試驗(yàn)〉1∶640，補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)〉1∶32，或恢復(fù)期抗體效價(jià)有4倍以上升高者，均有助于診斷。

【治療措施】

登革熱和登革出血熱無特效療法，主要采用綜合治療措施。急性期病人宜臥床休息，恢復(fù)期時(shí)不宜過早活動(dòng)，飲食以流質(zhì)或半流質(zhì)為宜，食物應(yīng)富于營養(yǎng)并容易消化。高熱病人可酌情靜脈輸液，每日1000～1500ml，但需注意防止輸液反應(yīng)，有輸液反應(yīng)時(shí)，立即給予氫化可的松200mg或地塞米松10mg靜脈滴注，并密切觀察病情變化。

登革出血熱有休克、出血等嚴(yán)重癥狀，需積極處理。休克者應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充血容量，可選用低分子右旋糖酐，平衡鹽液，葡萄糖鹽水等，首次液體300～500ml，應(yīng)快速靜脈輸入，必要時(shí)可輸血漿或加用血管活性藥物(參見20節(jié)“流行性出血熱”)。大出血病人應(yīng)輸新鮮血液。上消化道出血者，可服氫氧化鋁凝膠、云南白藥、甲氰咪胍等，嚴(yán)重者可用冰鹽水或去甲腎上腺素稀釋后灌胃。對子宮出血者，可用宮縮劑。有腦水腫者用20%革露醇250ml和地塞米松10mg靜脈滴注，抽搐者可用安定緩慢靜脈注射。對腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用價(jià)值，意見尚不一致。

【病原學(xué)】

登革病毒(dengueviruses)為b組蟲媒病毒，歸類于披膜病毒科(togaviridae)、黃病毒屬(flaviviruses)。病毒有rna基因組衣殼，呈啞鈴形、桿狀或球形，直徑為40～50nm?？稍谌槭竽X內(nèi)和組織細(xì)胞中培養(yǎng)繁殖，以白紋伊蚊細(xì)胞純株(c6/36)最為敏感。登革病毒有ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ四個(gè)血清型，可用中和、補(bǔ)體結(jié)合、血凝抑制試驗(yàn)等方法分型，各型之間有交叉反應(yīng)，故應(yīng)取病人雙份血清，抗體效價(jià)遞升4倍以上才有診斷價(jià)值。登革病毒易被乙醚、0.25%蟻酸、紫外線照射或40～45℃溫度約半小時(shí)均可滅活。

【發(fā)病機(jī)理】

登革熱和登革出血熱的發(fā)病機(jī)理迄今尚未完全闡明，近年來的研究有如下看法。(一)免疫機(jī)理halstead等認(rèn)為初次感染登革病毒的人，臨床上表現(xiàn)為典型登革熱，不發(fā)生出血和休克；再次感染異型登革病毒時(shí)，病毒在血液中與原有的抗體結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體，引起組織免疫病理損傷，臨床上呈現(xiàn)出血和休克。

經(jīng)動(dòng)物猴實(shí)驗(yàn)，以登革病毒作初次感染，發(fā)現(xiàn)病毒在病毒血癥前已侵入附近淋巴組織，以后迅速擴(kuò)展至全身淋巴組織，病毒血癥消失后，病毒仍可在白細(xì)胞等組織細(xì)胞中復(fù)制，并再次進(jìn)入血循環(huán)中，與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物。第二次感染時(shí)，組織細(xì)胞中的病毒量比初次感染時(shí)明顯增多，如將登革病毒抗體注入猴體內(nèi)后，再以登革病毒攻擊，其病毒量比對照組猴(注射無登革病毒抗體的猴)高51倍。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)有登革病毒抗體者的白細(xì)胞培養(yǎng)病毒，其白細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制的陽性率比無抗體者的白細(xì)胞明顯增高，以上實(shí)驗(yàn)證明病毒繁殖明顯增加的原因與抗體存在有關(guān)。

血清學(xué)研究證實(shí)，登革病毒表面存在原封不動(dòng)種不同的抗源決定簇，即群特異性決定簇和型特異性決定簇，群特異性決定簇為黃病毒(包括登革病毒在內(nèi))所共有，其產(chǎn)生的抗體對登革病毒感染有較強(qiáng)的增強(qiáng)作用，稱增強(qiáng)性抗體，型特異性決定簇產(chǎn)生的抗體具有較強(qiáng)的中和作用，稱中和抗體，能中和同一型登革病毒的再感染，對異型病毒也有一定中和能力。二次感染時(shí)，如血清中增強(qiáng)性抗體活性弱，而中和抗體活性強(qiáng)，足以中和入侵病毒，則病毒血癥迅速被消除，患者可不發(fā)病，反之，體內(nèi)增強(qiáng)性抗體活性強(qiáng)，后者與病毒結(jié)合為免疫復(fù)合物，通過單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞膜上的fc受體，促進(jìn)病毒在這些細(xì)胞中復(fù)制。稱抗體信賴性感染增強(qiáng)現(xiàn)象(antibody-dependentenhancement,ade)，導(dǎo)致登革出血熱發(fā)生。有人發(fā)現(xiàn)ⅱ型登革病毒株有多個(gè)與抗體依賴性感染增強(qiáng)現(xiàn)象有關(guān)的抗源決定簇，而其他型病毒株則無這種增強(qiáng)性抗原決定簇，故ⅱ型登革病毒比其他型病毒易引起登革出血熱。

halstead認(rèn)為增強(qiáng)性抗體和中和抗體在體內(nèi)并存時(shí)，只有當(dāng)中和抗體下降到保護(hù)水平以下時(shí)才能發(fā)生ade現(xiàn)象。嬰兒通過胎盤從母體獲得登革病毒抗體后，初次感染登革病毒可以發(fā)生登革出血熱。有人研究6～8月齡嬰兒血清中登革病毒中和抗體已降到保護(hù)水平以下，而增強(qiáng)性抗體還在有效濃度內(nèi)，如遇上登革病毒流行，則易患登革出血熱，這與臨床上登革出血熱嬰兒多數(shù)是6～8月齡是相符合的。

含有登革病毒的單核細(xì)胞，在登革病毒抗體的存在下大量繁殖并轉(zhuǎn)運(yùn)到全身，成為免疫反應(yīng)的靶細(xì)胞，由活性t細(xì)胞激活單核細(xì)胞，釋放各種化學(xué)介質(zhì)，激活的t細(xì)胞本身亦可釋放一系列淋巴因子。這些生物活性物質(zhì)激活補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)，使血管通透性增加，dic形成，導(dǎo)致出血和休克?；颊哐薪M胺增高，組胺可擴(kuò)張血管，增加血管通透性，ⅰ型變態(tài)反應(yīng)參與存在。登革病毒抗原與有fc受體和病毒受體的血小板相結(jié)合，登革病毒抗體與血小板上的病毒抗原結(jié)合，產(chǎn)生血小板聚集、破壞，導(dǎo)致血小板減少，患者骨髓呈抑制，血小板生成減少。血小板減少可導(dǎo)致出血，還可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。免疫復(fù)合物沉積于血管壁，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起血管壁的免疫病理損傷，ⅲ型變態(tài)反應(yīng)也參與發(fā)病。

(二)病毒的變異

hammon認(rèn)為登革熱和登革出血熱的不同臨床表現(xiàn)與病毒的變異有關(guān)。通過塔希堤、斐濟(jì)等太平洋島嶼的流行病學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)不少初次感染的登革熱病人也出現(xiàn)登革出血熱臨床經(jīng)過，病人的血清反應(yīng)也屬初次感染類型，且兒童占多數(shù)。有人認(rèn)為登革病毒感染的臨床病情輕重與病毒的毒力有關(guān)。登革病毒通過變異產(chǎn)生毒力更強(qiáng)的病毒株可能是登革出血熱發(fā)生的重要原因。

【病理改變】

1.登革熱本病肝、腎、心和腦均有退行性變。心內(nèi)膜、心包、胸膜、腹膜、胃腸粘膜、肌肉，皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)有不同程度的出血。皮疹中小血管內(nèi)皮腫脹、血管周圍水腫及單核細(xì)胞浸潤。瘀斑中廣泛血管外溢血。

2.登革出血熱本病的主要病變?yōu)槿硌軗p害引起的血管擴(kuò)張、充血，導(dǎo)致出血和血漿外滲。消化道、心內(nèi)膜下、皮下、肝包膜下、肺及軟組織出血。內(nèi)臟小血管及毛細(xì)血管周圍出血、水腫及淋巴細(xì)胞浸潤，肝脾及淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞增生，吞噬現(xiàn)象活躍，肺充血及出血，間質(zhì)細(xì)胞增多，肝實(shí)質(zhì)脂肪變并有灶性壞死，匯管區(qū)有淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。腎上腺毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血及灶性出血、球狀帶脂肪消失，有灶性壞死。骨髓示巨核細(xì)胞成熟障礙。

【流行病學(xué)】

(一)傳染源病人和隱性感染者為主要傳染源。從發(fā)病前1天至發(fā)病后5天內(nèi)傳染性最強(qiáng)。東南亞森林中的猴感染后多不發(fā)病，但可成為傳染源。(二)傳染媒介埃及伊蚊是本病的主要傳播媒介，其次是白紋伊蚊。前者主要分布在我國南方沿海如海南島等地區(qū)，喜棲室內(nèi)。后者在我國分布較廣，尤以長江以南為普遍，常在室外活動(dòng)。蚊吸血受染后，經(jīng)8～12天才有傳染性，再次叮呅人可傳染本病。伊蚊受染后終生有傳染性。病毒在白紋伊蚊的唾液腺及神經(jīng)細(xì)胞中可大量復(fù)制。

(三)易感性人類普遍易感，在原無本病的區(qū)域內(nèi)一旦發(fā)生流行，疫情可于短時(shí)間內(nèi)迅速蔓延，并使大部分居民受染。發(fā)病以兒童為多。在熱帶地區(qū)多呈地方性流行，一次得病后對同一亞型的免疫力可持續(xù)1～4年，但仍可感染另一亞型。感染兩種亞型后可獲持久的免疫力。

(四)流行特征本病流行于熱帶和亞熱帶，特別是東南亞地區(qū)，其次是北非，非洲赤道地區(qū)、南非北部、澳洲、地中海地區(qū)、太平洋島嶼，加勒比海島嶼等地。解放前我國臺灣及東南沿海地區(qū)曾有過流行。解放后1978年在廣東佛山市發(fā)生流行，1980年蔓延至廣東，廣西等地區(qū)，其中海南島流行最為嚴(yán)重，以后常有不同程度的流行。

本病系由蚊傳播，故流行有一定的季節(jié)性，一般在每年的5～11月，高峰在7～9月。

【臨床表現(xiàn)】

潛伏期2～15日，平均為6日左右，其長短與侵入的病毒量有一定關(guān)系。(一)登革熱典型病程可分為侵襲期、緩解期和出疹期。

1.侵襲期(發(fā)熱期)多數(shù)患者起病急驟，少數(shù)病人可有短暫的前驅(qū)癥狀如頭痛、背痛、疲倦、食欲不振等。熱度迅速上升至39℃以上，伴畏寒、嚴(yán)重頭痛，以及背痛，肌肉關(guān)節(jié)疼痛(均極劇烈，因此本病曾有“斷骨熱”之稱)，眼眶痛，眼球后痛(轉(zhuǎn)動(dòng)眼球時(shí)尤甚)等。顏面和眼結(jié)膜顯著充血、頸及上胸皮膚潮紅。全身淋巴結(jié)可有輕度腫大，脾將觸及、質(zhì)軟、肝也有腫大。甚至癥狀尚有感覺過敏、惡心、嘔吐、腹痛、胃納不佳等，腹瀉和便秘均有所見?？捎邢鄬徝}。

少數(shù)病例在起病24～48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)一過性全身鐘尖樣細(xì)小斑疹，主要見于四肢的肘、膝及面部，壓之退色。本期持續(xù)約2～4日。

2.緩解期多數(shù)出現(xiàn)于第4病日，本期約1～2日。一般癥狀減輕，體溫也降至正常。但各次流行情況可有很大差別，多數(shù)病例并無緩解期、發(fā)熱持續(xù)無下降趨勢。

3.出疹期皮疹于發(fā)病后2～5日出現(xiàn)，初見于掌心、腳底，或先發(fā)生于軀干及腹部，漸次延至頸和四肢，部分病人面部出疹。皮疹相當(dāng)明顯，多數(shù)呈麻疹樣，少數(shù)呈猩紅熱樣，或介于兩者之間；稍有搔癢，壓之退色。體溫已下降者此時(shí)又下上升，呈馬鞍型熱，全身癥狀也隨之加重。第二次發(fā)熱可較第一次為高，常驟然下降。皮疹于1～5日(平均3日)內(nèi)消失，一般與體溫同時(shí)消退，但也有體溫下降后皮疹反見明顯者。

也有在發(fā)熱最后一日或在熱退后，于腳腿背后、踝部、手腕背面、腋窩等處出現(xiàn)細(xì)小瘀斑，加壓時(shí)不退色；1～3日內(nèi)消退，并短暫遺留棕色斑。

相對緩脈在本期相當(dāng)明顯。重癥患者可有出血傾向如鼻衄、瘀點(diǎn)、胃腸道出血等。

整個(gè)病程約5～7日。病后患者常感虛弱無力和抑郁，完全恢復(fù)常需數(shù)周。

(二)登革出血熱本病病程可分為發(fā)熱期、休克期和恢復(fù)期。

1.發(fā)熱期本期的主要癥狀有發(fā)熱、上呼吸道癥狀、頭痛、嘔吐、腹瀉等。起病急驟，體溫迅速上升，可達(dá)40℃以上，也有起病較慢而有2～4日的前驅(qū)癥狀如低熱，頭痛，惡心、厭食等。顏面潮紅，咽部充血伴干咳。瘀點(diǎn)出現(xiàn)于第2～3病日，常見于面部前額或四肢遠(yuǎn)端，斑丘疹少見。束臂試驗(yàn)在瘀點(diǎn)出現(xiàn)前即呈陽性。可伴有嚴(yán)重腹痛及腹部有壓痛。

2.休克期嚴(yán)重患者常突然出現(xiàn)休克，常發(fā)生于第4病日(2～5病日)，持續(xù)12～24小時(shí)。出現(xiàn)煩躁不安，四肢厥冷、體溫下降、呼吸快而不規(guī)則、脈搏細(xì)弱，部分病人出現(xiàn)胃腸道大出血，皮膚大片瘀斑等，偶有昏迷。少數(shù)病人可并發(fā)支氣管肺炎、腦水腫、顱內(nèi)出血等。

2.恢復(fù)期經(jīng)及時(shí)搶救，患者可于休克、出血控制后1～2天好轉(zhuǎn)，恢復(fù)迅速而完全，無軟弱或抑郁現(xiàn)象。偶有心動(dòng)過緩、過早搏動(dòng)等。

【輔助檢查】

(一)一般常規(guī)檢查1.周圍血象登革熱患者的白細(xì)胞總數(shù)起病時(shí)即有減少，至出疹期尤為明顯；中性粒細(xì)胞百分比也見降低，并有明顯核左移現(xiàn)象，有異常淋巴細(xì)胞，退熱后1周血象恢復(fù)正常。

登革出血熱患者的白細(xì)胞總數(shù)正?；蛟龆啵笳咭娪趪?yán)重病例及有繼發(fā)感染者，一般在1萬/mm3以上。血小板減少，最低可達(dá)1萬/mm3以下。

2.尿常規(guī)可有少量蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞，有時(shí)有管型。

(二)病毒分離取早期病人血液，接種于白紋伊蚊細(xì)胞株(c6/36)、分離病毒后須經(jīng)型特異性中和試驗(yàn)或血凝抑制試驗(yàn)加以鑒定。

(三)血清免疫學(xué)檢查取雙份血清作補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)、中和試驗(yàn)或血凝抑制試驗(yàn)，以血凝抑制試驗(yàn)的靈敏性較高，而以補(bǔ)結(jié)合試驗(yàn)最具特異性?；謴?fù)期單份標(biāo)本補(bǔ)體結(jié)合抗體效價(jià)達(dá)到1∶32以上有診斷意義；雙份血清效價(jià)遞升4倍以上可確診。

(四)其他在登革出血熱病例中尚可血液濃縮，出、凝血時(shí)間延長，血清谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血酶原時(shí)間延長，電解質(zhì)紊亂，血白蛋白降低，代謝性酸中毒等。各種凝血因子輕度降低，纖維蛋白原減少，纖維蛋白原降解物輕至中度增加。并數(shù)以上的休克病例有dic表現(xiàn)。

【鑒別診斷】

登革熱需與流行性感冒，黃熱病，鉤端螺旋體病，斑疹傷寒、瘧疾、傷寒、麻疹、猩紅熱，藥效等鑒別。登革出血熱需與流行性出血熱、腦膜炎雙球菌敗血癥、立克次體病等相區(qū)別。基孔肯雅(chikungunya)病毒屬于蟲媒a組病毒，可引起登革熱樣臨床表現(xiàn)，但病情一般較輕，鑒別主要有賴于病毒分離和血清學(xué)試驗(yàn)。

【預(yù)防】

滅蚊、防蚊是預(yù)防登革熱和登革出血熱的主要措施，可參見79節(jié)“瘧疾”、12節(jié)“流行性乙型腦炎”等。滅蚊主要在于消滅蚊蟲孳生地，伊蚊常在小積水中產(chǎn)卵孳生。如對盆缸、罐、巖洞等進(jìn)行翻盆、倒缺罐，填平洼地、疏通溝渠等。噴灑各種有機(jī)磷殺蟲劑，把蚊蟲的密度降到最低水平。對可疑病人應(yīng)進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察。病人應(yīng)隔離在有紗窗紗門的病室內(nèi)，隔離時(shí)間應(yīng)不少于5天。

疫苗應(yīng)用方面，意見尚未統(tǒng)一。

【預(yù)后】

登革熱為一自限性疾病，預(yù)后良好，病死率在0.1%以下。老年人有動(dòng)脈硬化者及嚴(yán)重出血者的預(yù)后較差。登革出血熱有較高的病死率，尤其是出現(xiàn)休克者，病死率可高達(dá)10%～40%；如休克或出血處理得當(dāng)，則病死率可降至5%～10%。登革出血熱與登革熱不同，恢復(fù)迅速而完全，很少有后遺抑制和軟弱者。血小板低于5萬/mm3者，應(yīng)警惕有發(fā)生大出血可能，脈壓降低為休克的預(yù)兆。（實(shí)習(xí)編輯：悅木）