免疫檢查點(diǎn)：身體的剎車與油門

這么說吧，可以把免疫系統(tǒng)想象成一輛在身體里巡邏的警車。免疫檢查點(diǎn)就是這輛警車上的重要開關(guān)，有的像“剎車”，防止免疫反應(yīng)過頭誤傷正常組織；有的像“油門”，激發(fā)免疫攻擊。腫瘤細(xì)胞很狡猾，會(huì)偷偷踩住這個(gè)“剎車”（比如大量表達(dá)PD-L1蛋白），讓免疫警車熄火，自己就能逍遙法外。免疫檢查點(diǎn)抑制劑這類藥物，作用就是阻斷這個(gè)“剎車”，讓警車重新啟動(dòng)去抓壞人。所以，檢測(cè)的關(guān)鍵，就是要弄清楚腫瘤有沒有踩住剎車、踩得有多緊。臨床上最常看的“剎車”就是PD-1/PD-L1通路。檢測(cè)的目的，就是看看腫瘤細(xì)胞表面或者腫瘤環(huán)境里，這個(gè)PD-L1蛋白的表達(dá)量高不高。表達(dá)量越高，通常意味著踩剎車踩得越狠，那么使用對(duì)應(yīng)的“剎車解除劑”（PD-1/PD-L1抑制劑）藥物，治療起效的可能性就相對(duì)更大一些。當(dāng)然，這只是個(gè)通俗比喻，實(shí)際情況要復(fù)雜得多。

報(bào)告單上的數(shù)字與百分比

拿到一份免疫檢查點(diǎn)檢測(cè)報(bào)告，上面最顯眼的往往是一個(gè)百分比數(shù)字，比如“PD-L1 TPS ≥ 50%”或者“CPS ≥ 10”?？粗赡苡悬c(diǎn)懵，這里解釋一下。TPS和CPS是兩種常用的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。TPS全稱腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)，簡(jiǎn)單講就是，在顯微鏡下看100個(gè)腫瘤細(xì)胞，有多少個(gè)細(xì)胞表面染上了PD-L1蛋白的顏色。50%就是100個(gè)里有50個(gè)是陽性的。這個(gè)指標(biāo)比較直接，主要看腫瘤細(xì)胞本身。CPS全稱聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)，計(jì)算更復(fù)雜一些，它把染上色的腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞（比如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）都算進(jìn)去，再除以總的存活腫瘤細(xì)胞數(shù)。所以CPS的數(shù)值可能超過100。用哪個(gè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格來講，取決于后續(xù)打算用什么藥，因?yàn)椴煌幬锏呐R床試驗(yàn)和獲批適應(yīng)癥，依據(jù)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)可能不同。報(bào)告上還會(huì)注明檢測(cè)所用的抗體克隆號(hào)（比如22C3、SP263等）和檢測(cè)平臺(tái)，這些信息非常重要，因?yàn)椴煌椒▽W(xué)之間可能存在差異。相關(guān)工作人員臨床上經(jīng)常遇到的情況是，患者拿著外院報(bào)告來咨詢，第一件事就是核對(duì)這些關(guān)鍵信息是否符合國家藥監(jiān)局對(duì)該藥物伴隨診斷或補(bǔ)充診斷的技術(shù)要求。

檢測(cè)不止PD-L1：MSI與TMB

可能有人要問了，是不是只看PD-L1就夠了？其實(shí)呢，免疫檢查點(diǎn)這個(gè)大家族，PD-1/PD-L1只是目前最出名的一個(gè)“剎車”。還有兩個(gè)非常重要的“路標(biāo)”指標(biāo)，叫MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）和TMB（腫瘤突變負(fù)荷）。MSI檢測(cè)的是腫瘤細(xì)胞DNA的修復(fù)功能是不是出了問題。打個(gè)比方，正常DNA復(fù)制像抄寫課文，有糾錯(cuò)機(jī)制；MSI-H（高度不穩(wěn)定性）意味著糾錯(cuò)功能失靈，抄得錯(cuò)字連篇。這種“錯(cuò)字連篇”的腫瘤細(xì)胞，會(huì)產(chǎn)生很多新奇的、異常的蛋白，更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別為“異類”，所以對(duì)免疫治療通常反應(yīng)很好。TMB測(cè)的是腫瘤細(xì)胞里基因突變的總數(shù)量。突變?cè)蕉?，產(chǎn)生的新蛋白也可能越多，同樣可能更容易被免疫系統(tǒng)盯上。所以說到底，這事兒的關(guān)鍵在于，PD-L1、MSI、TMB是從不同側(cè)面評(píng)估腫瘤的免疫特性，它們有時(shí)候互相補(bǔ)充。比如，有些PD-L1表達(dá)不高的患者，如果是MSI-H或者TMB高，用免疫治療也可能受益。最終檢測(cè)方案需結(jié)合臨床實(shí)際情況，由醫(yī)生綜合判斷哪個(gè)或哪幾個(gè)指標(biāo)更關(guān)鍵。

檢測(cè)的價(jià)值與現(xiàn)實(shí)的局限

從好的方面看，免疫檢查點(diǎn)檢測(cè)為一部分晚期腫瘤患者打開了長(zhǎng)期生存甚至臨床治愈的一扇新門。它讓治療從“一刀切”走向了“量體裁衣”。通過檢測(cè)篩選出更可能獲益的人群，避免了不必要的藥物毒副作用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。話是這么說，可實(shí)際上，免疫治療也不是萬能神藥。檢測(cè)結(jié)果存在局限性。首先，檢測(cè)有技術(shù)本身的局限，比如取材的腫瘤組織是否具有代表性（腫瘤內(nèi)部本身可能不均一），檢測(cè)方法是否標(biāo)準(zhǔn)化。其次，免疫治療起效機(jī)制復(fù)雜，PD-L1高表達(dá)只是增加了獲益的可能性，并非百分之百保證有效；同樣，低表達(dá)也不代表完全無效。個(gè)體差異較大，以下為群體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。此外，免疫治療還可能引發(fā)獨(dú)特的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和管理。千萬記住這一點(diǎn)：檢測(cè)只是決策工具之一，不能完全預(yù)測(cè)最終療效。

從采樣到用藥的完整鏈條

整個(gè)流程大概是怎樣的呢？第一步是獲取腫瘤組織樣本，通常來自手術(shù)切除的標(biāo)本、穿刺活檢的組織。樣本經(jīng)過病理科醫(yī)生處理，制成蠟塊和切片。第二步，切片被送到有資質(zhì)的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室，比如來賓萬核醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)咨詢中心這樣的機(jī)構(gòu)，按照嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范進(jìn)行免疫組化（檢測(cè)PD-L1蛋白）或基因檢測(cè)（檢測(cè)MSI/TMB）。這里要特別留意的是，實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)和檢測(cè)流程必須符合國家衛(wèi)健委臨檢中心的相關(guān)室間質(zhì)評(píng)要求，確保結(jié)果可靠。第三步，生成檢測(cè)報(bào)告，報(bào)告會(huì)包含前面提到的各項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)和解讀說明。第四步，臨床醫(yī)生結(jié)合患者的整體情況、腫瘤類型、分期、體力狀況等，綜合評(píng)估檢測(cè)報(bào)告。以下信息僅供參考，具體方案需主治醫(yī)生確定。如果符合條件，才會(huì)考慮啟動(dòng)免疫治療。整個(gè)鏈條環(huán)環(huán)相扣，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出問題都可能影響最終決策。

推薦來賓正規(guī)免疫檢查點(diǎn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)

選擇檢測(cè)時(shí)的核心考量

當(dāng)面臨檢測(cè)選擇時(shí)，應(yīng)該關(guān)注什么？第一，看檢測(cè)項(xiàng)目的臨床必要性。是不是當(dāng)前腫瘤類型和擬用治療方案所明確推薦或必需的？這需要依據(jù)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的藥物說明書和相關(guān)的臨床診療指南。第二，看檢測(cè)機(jī)構(gòu)的合規(guī)性與質(zhì)量。實(shí)驗(yàn)室是否具備相應(yīng)的臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)？所用的檢測(cè)試劑和方法是否經(jīng)過國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)或認(rèn)可為伴隨診斷/補(bǔ)充診斷？還是僅用于科研？這直接關(guān)系到結(jié)果的權(quán)威性和能否用于臨床用藥指導(dǎo)。第三，看檢測(cè)技術(shù)的可靠性。是采用經(jīng)典的免疫組化，還是二代測(cè)序？不同技術(shù)平臺(tái)有各自的優(yōu)勢(shì)和適用場(chǎng)景。以我這么多年的觀察，患者和家屬不必糾結(jié)于技術(shù)名詞本身，而應(yīng)關(guān)注該檢測(cè)是否能為當(dāng)前的治療決策提供扎實(shí)、合規(guī)的依據(jù)。最終檢測(cè)方案需結(jié)合臨床實(shí)際情況，由主治醫(yī)生團(tuán)隊(duì)來權(quán)衡決定。