急性缺血性腦損傷、神經(jīng)元壞死的發(fā)病機(jī)制和防治經(jīng)歷過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的研究過(guò)程，從選擇性神經(jīng)的細(xì)胞死亡至遲發(fā)性神經(jīng)元壞死（dnd）以及至近年缺血半暗帶，缺血治療時(shí)間窗研究和溶栓治療進(jìn)展，為急性腦硬塞的治療提供光明前景。

一、遲發(fā)性神經(jīng)元壞死（dnd）

早在1925年spielmeyer提出選擇性神經(jīng)細(xì)胞易傷性，表現(xiàn)在不同的腦區(qū)，如海馬cal區(qū)，小腦蒲金野細(xì)胞和大腦皮層ⅲ-ⅳ層等神經(jīng)細(xì)胞損傷，曾有多種理論解釋，諸如血管理論，特異性易傷性、血管結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元理化特性等學(xué)說(shuō)，也曾進(jìn)行多種動(dòng)物模型研究，直至pulsinelli（1979）[1]首先建立四血管阻斷全腦缺血再灌注模型，促進(jìn)了腦缺血的實(shí)驗(yàn)研究。

遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，kirino（1982）[2]應(yīng)用沙土鼠兩血管阻斷再灌注全腦缺血模型，發(fā)現(xiàn)海馬cal區(qū)2-7天后出現(xiàn)神經(jīng)元壞死稱為遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，同年pulsinelli[3]用大鼠4vo再灌模型取得相同的結(jié)果，即海馬ca4區(qū)為缺血性細(xì)胞改變，ca3菊反應(yīng)性改變，而cal區(qū)則為dnd改變。自此得到公認(rèn)并進(jìn)一步深入病理形態(tài)，超微結(jié)構(gòu)，理化改變研究對(duì)dnd發(fā)生機(jī)制取得突破性進(jìn)展：

1 自由基（fr）與dnd

自由基fr廣泛存在于生物體內(nèi)，正常生理情況下fr處在生成和清除平衡狀態(tài)不損害機(jī)體具有毒物降解作用，生物體內(nèi)的fr有：氧化自由基，過(guò)氧化氫和羥自由基等，實(shí)驗(yàn)研究證明fr代謝失平衡是腦缺血再灌注dnd過(guò)程中的一個(gè)最基本特征[4，5]。腦缺血再灌注氧自由基過(guò)多，特別是超氧化陰離子過(guò)多造成組織損傷，有血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血腦屏障遭破壞產(chǎn)生腦水腫；神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞的膜磷脂損傷、ca2+、na+、流入細(xì)胞內(nèi)、ca2+超載；興奮性氨基酸nmda受體神經(jīng)毒作用，造成神經(jīng)元損傷等[6]。臨床上應(yīng)用維生素c、e的抗氧化作用保護(hù)和治療受損神經(jīng)細(xì)胞。

2 細(xì)胞ca2+超載與dnd

細(xì)胞內(nèi)ca2+超載是缺血再灌注造成dnd的主要原因[7]。正常生理狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)外ca2+濃度相差近萬(wàn)倍，多種ca2+通道維持這種正常遞度包括nmda受體通道。電壓依賴ca2+通道，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ca2+通道、線粒體na/ca2+交換ca2+-atp酶和鈣調(diào)蛋白等[8]。當(dāng)腦缺血缺氧病理狀態(tài)下，eaa受體過(guò)度興奮，引起溶質(zhì)重排ca2+細(xì)胞內(nèi)流增加；高能磷酸化合物耗盡，離子泵受損，胞內(nèi)ca2+不能泵出，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)ca2+的攝取和鈣結(jié)合蛋白調(diào)蛋白的結(jié)合能力下降，造成細(xì)胞內(nèi)ca2+超載發(fā)生dnd。

3 興奮性氨基酸與dnd

興奮性氨基酸有谷氨酸和天門冬氨酸，在腦內(nèi)的glu為最多是cns中的興奮性遞質(zhì)參與多種生理功能包括感光信息處理，協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，認(rèn)知過(guò)程的學(xué)習(xí)和記憶等。

正常glu細(xì)胞內(nèi)高于細(xì)胞間隙1000倍，實(shí)驗(yàn)證明缺血5min，細(xì)胞間隙glu升高15-20倍，再灌注5min可恢復(fù)正常，但缺血20minglu升高達(dá)20-100倍，繼續(xù)再灌注20min亦不能恢復(fù)到正常水平，激活ampa受體通過(guò)開(kāi)放使細(xì)胞內(nèi)能量和atp耗盡，細(xì)胞外k+濃度增加導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化na+在細(xì)胞內(nèi)堆積cl-和h2o細(xì)胞內(nèi)流造成細(xì)胞水腫---急性神經(jīng)元壞死[9，10]。glu大量在細(xì)胞間隙堆積膜去極化使ca2+通道，nmda受體通道，電壓依賴性ca2+通道開(kāi)放，ca2+進(jìn)入細(xì)胞超載使蛋白激酶、磷酸酶、ca2+蛋白酶等代謝紊亂導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)元壞死。

4 一氧化氮（no）與dnd

一氧化氮是一種為擴(kuò)散具有高度化學(xué)活性氣體分子，半衰期極短。在生物體內(nèi)由l-精氨酸和o2經(jīng)no合酶催化生成[11]。nos廣泛存在于內(nèi)皮細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)纖維和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，具有多種生理功能；內(nèi)皮依賴性舒縮因子具有舒張血管，降低血壓的抗血小板聚集粘附作用，生物光轉(zhuǎn)換因子在視網(wǎng)膜光信號(hào)傳遞作用；神經(jīng)信使在感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)調(diào)節(jié)，在學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程傳遞信息作用。

實(shí)驗(yàn)資料表明no在缺血性腦損傷具有雙重性作用，腦缺血再灌注（2-3min）no迅速升高，再灌注1-2hno再度升高對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有損害作用，如用n-甲基-l精氨酸或用n-硝基-l精氨酸可使no降低具有神經(jīng)元保護(hù)作用[12]。no的雙重作用，缺血早期有保護(hù)作用，晚期有神經(jīng)毒作用，缺血半暗帶區(qū)改善微循環(huán)挽救瀕死神經(jīng)細(xì)胞，而中心壞死則為加重?fù)p害作用。

二、缺血半暗帶和治療時(shí)間窗

astrup（1981）根據(jù)大腦中動(dòng)脈堵塞模型缺血壞死區(qū)周邊新皮層局部腦血流降低至15ml.100g·min一腦電活動(dòng)消失而細(xì)胞間隙k+無(wú)變化，當(dāng)其rcbf降低6ml.100g·min--k+突然升高，神經(jīng)細(xì)胞死亡，提出中心壞死區(qū)和缺血周邊半暗帶的概念[13]，引起廣泛注意，進(jìn)行多方面研究得到病理生理，生理生化、局部腦血流和能量代謝等驗(yàn)證，缺血中心區(qū)為不可逆損害，其周邊區(qū)自發(fā)腦電活動(dòng)消失，而離子平衡和膜結(jié)構(gòu)完整不受影響的組織半暗帶區(qū)是可挽救區(qū)。但病理形態(tài)變化的成熟性和時(shí)間的局限性從病理形態(tài)驗(yàn)證早期半暗帶區(qū)存在困難，導(dǎo)致對(duì)半暗帶認(rèn)識(shí)不一致。以后kizumi首先應(yīng)用尼龍線穿插大腦中動(dòng)脈法阻塞mca建立局灶腦缺血再灌注模型[14]，至90年代應(yīng)用此模型對(duì)缺血半暗帶的病理形態(tài)，圖像分析不同時(shí)間中心壞死區(qū)和半暗帶不同改變提出缺血治療時(shí)間窗為1-3h。本實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用大鼠局灶腦缺血/再灌注模型從不同時(shí)間缺血半暗帶中心壞死區(qū)的病理形態(tài)、圖像分析時(shí)間窗應(yīng)為2.5-3h。目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)根據(jù)缺血半暗帶和缺血治療時(shí)間窗[15，16]，以發(fā)病3h內(nèi)和/或發(fā)病3-6h內(nèi)病例開(kāi)展多中心臨床溶栓治療研究，有待結(jié)果以供借鑒。

三、細(xì)胞凋亡與缺血性損傷

　早在70年代初，在胚胎發(fā)育研究中程序性細(xì)胞死亡被kerr提出凋亡是古希臘語(yǔ)脫落，凋謝之意。90年代細(xì)胞死亡研究深入發(fā)展作為一種細(xì)胞死亡形式細(xì)胞凋亡引起重視，細(xì)胞凋亡與過(guò)去的細(xì)胞壞死是兩種不同的細(xì)胞死亡形式，兩者在病理形態(tài)、生化改變、檢測(cè)方法、發(fā)生機(jī)制和意義各不相同，近年細(xì)胞凋亡現(xiàn)象研究發(fā)展迅速，在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域包括病理學(xué)、病理生理、生理生化、免疫病因、發(fā)病機(jī)制和防治進(jìn)行研究，特別在腫瘤研究上取得可喜結(jié)果。

近年來(lái)細(xì)胞凋亡在缺血性損傷已有較多報(bào)道[17]，結(jié)果表明在缺血半暗帶區(qū)的細(xì)胞凋亡較中心壞死區(qū)為多。本實(shí)驗(yàn)室研究也證實(shí)缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡為主。膠質(zhì)細(xì)胞亦有凋亡但較少，再灌注后中心區(qū)凋亡減少增多尤其以靠近中心區(qū)的半暗帶邊緣最為明顯[18]。缺血再灌注24-48小時(shí)凋亡最重，再灌注96h凋亡細(xì)胞明顯減少，可以認(rèn)為半暗帶細(xì)胞凋亡是缺血性重要細(xì)胞死亡形式之一，至于缺血性細(xì)胞凋亡的意義，機(jī)制和轉(zhuǎn)歸以及如何挽救和保護(hù)凋亡細(xì)胞，雖然近年亦對(duì)凋亡相關(guān)基因表達(dá)和檢測(cè)有較多報(bào)道，進(jìn)一步防治仍有待進(jìn)一步研究。

四、缺血性損傷保護(hù)其它影響因素

　腦缺血損傷防治研究除注意以上問(wèn)題外，以下問(wèn)題也值得注意：

1溫度：低溫可以降低細(xì)胞代謝率對(duì)腦缺血損傷有保護(hù)作用。早在60年代實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高溫加劇缺血性損害，低溫改變高能磷酸代謝狀態(tài)，減輕腦組織的細(xì)胞酸中毒，減輕脂膜成分的降解和血腦屏障的破壞。近年研究[19]低溫缺血損傷保護(hù)機(jī)制為抑制單胺能和氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放，低溫使缺血壞死區(qū)面積減少，高溫可使梗塞面積增大，可惜至今低溫治療尚未用于臨床，不過(guò)在臨床治療過(guò)程中，注意治療感染并發(fā)癥，積極治療高熱仍然是十分重要的。

2血糖：高血糖對(duì)缺血性腦損傷的影響曾有過(guò)不同意見(jiàn)，但臨床病理和實(shí)驗(yàn)病理研究均證實(shí)高血糖對(duì)急性腦梗塞或局灶性缺血再灌注模型加重?fù)p害。其發(fā)生機(jī)制認(rèn)為高糖使缺血區(qū)能量代謝障礙特別無(wú)氧糖酵解產(chǎn)生乳酸和h+，加重酸中毒，而對(duì)持續(xù)性局灶性缺血條件下，即慢性缺血過(guò)程高糖對(duì)腦損傷影響不一致，可能的原因是腦內(nèi)無(wú)糖原貯存，持久低糖對(duì)正?；虿±頎顟B(tài)的神經(jīng)元是不利的，甚至是有害的。

本實(shí)驗(yàn)室在大鼠mcao缺血模型證實(shí)高血糖使腦缺血損害加重，不僅加重腦水腫而且伴有點(diǎn)狀出血[20]，也曾臨床研究950例急性腦卒中與血糖關(guān)系，得出結(jié)果急性腦卒中與應(yīng)激性血糖升高與急性腦卒中的預(yù)后也是呈正相關(guān)的[21]。因此在臨床腦梗塞病人要注意檢測(cè)血糖，在急性期治療不宜用高糖，但亞急性期或慢性恢復(fù)期則不宜低糖，臨床治療時(shí)應(yīng)予以注意。

3血壓：急性腦梗塞病人一過(guò)性血壓升高是常見(jiàn)的，降壓藥的應(yīng)用要慎重，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明[22，23]缺血時(shí)血壓升高可使缺血所致塌陷血管開(kāi)放，提高血流量，改善循環(huán)，排出代謝產(chǎn)物，防止白細(xì)胞和血小板聚集，臨床所見(jiàn)腦梗塞病例多為高齡老人，往往伴有全身動(dòng)脈硬化，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能低下，影響腦血流和微循環(huán)，因此臨床治療急性腦梗塞在慎用或不用降壓藥。

4 白細(xì)胞和細(xì)胞因子

臨床尸檢病理早已發(fā)現(xiàn)腦梗塞病例在12-48小時(shí)白細(xì)胞增多，空氣栓塞狗缺血模型銦三標(biāo)記伽瑪照相可見(jiàn)缺血4小時(shí)白細(xì)胞聚集，24小時(shí)在血管內(nèi)外浸潤(rùn)，48-72小時(shí)達(dá)高峰，研究證明白細(xì)胞增多加重了腦缺血損傷，其危害作用，阻塞微循環(huán)降低血流量；損傷血腦屏障，加重腦水腫，加重神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的損傷。用狗空氣栓塞模型氮芥清除白細(xì)胞可使腦血流增加和體感誘發(fā)電位改善[25]。本實(shí)驗(yàn)室在大鼠局灶腦缺血/再灌注模型，24-48小時(shí)白細(xì)胞數(shù)明顯增多，用布洛芬，蛇毒因子干預(yù)白細(xì)胞減少，梗塞面積縮小。近年來(lái)研究認(rèn)為缺血性梗塞后，繼發(fā)性損傷中細(xì)胞因子，粘連分子等積極參與其損傷過(guò)程，如tnf、il-1、il-6等激活巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞參與繼發(fā)性炎性反應(yīng)加重缺血后損傷[26]。

五、腦梗塞的治療建議

根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)病理研究進(jìn)展，特別是近年提出缺血半暗帶和時(shí)間窗的概念以及病理演變過(guò)程，結(jié)合既往尸檢病理和臨床實(shí)踐對(duì)腦梗塞的治療原則建議是：

1既注意綜合整體治療，更重視個(gè)體化治療，在發(fā)病不同時(shí)間如超早期，急性期和恢復(fù)期；不同病因應(yīng)采用針對(duì)強(qiáng)的治療措施予以治療。

2改善和恢復(fù)缺血區(qū)的血液供應(yīng)，促進(jìn)微循環(huán)，阻斷腦梗塞病理進(jìn)展，依不同的病情選擇用藥。

3預(yù)防和治療缺血性腦水腫適時(shí)地應(yīng)用脫水降顱壓藥物。

4缺血性損傷神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)治療，急性期即可早應(yīng)用細(xì)胞保護(hù)劑，進(jìn)行綜合治療包括鈣離子拮抗劑、自由基清除劑、興奮性氨基酸nmda受體拮抗劑和其它腦代謝賦活劑等。

5加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和護(hù)理、預(yù)防、控制和治療并發(fā)病。監(jiān)測(cè)體溫和白細(xì)胞，監(jiān)測(cè)和調(diào)整血壓，注意出入量，提高血容量改善微循環(huán)。

6即要強(qiáng)調(diào)早期和規(guī)范化康復(fù)治療，也要注意清除致病危險(xiǎn)因素治療預(yù)防再發(fā)。

六、腦梗塞的治療措施

根據(jù)以上六條原則，分為三個(gè)階段治療措施分列如下，供參考：

1 發(fā)病1-24小時(shí)或48小時(shí)階段治療：

（1）3-6小時(shí)內(nèi)適合溶栓治療，可用尿激酶鏈激酶，t-pa以及其它溶栓藥物進(jìn)行動(dòng)脈或靜脈溶栓治療，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，就國(guó)內(nèi)情況，此項(xiàng)治療在研究探索階段，不宜廣為應(yīng)用，只能在有充分條件，以科研為主進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)治療，取得經(jīng)驗(yàn)后再推廣使用。

（2）發(fā)病后1-48小時(shí)，不用溶栓治療者，對(duì)各型缺血性腦血管病可依不同病情選用不同藥物治療。諸如腦血栓形成可用丹參、川芎嗪加入生理鹽水或706代血漿治療，不用葡萄糖注射液，或蛇毒制劑克栓毒和降纖酶等。也可選用抗凝劑治療和抗血小板制劑阿司匹林等。

（3）發(fā)病后12小時(shí)內(nèi)或24小時(shí)內(nèi)最好不用葡萄糖注射液，可用706代血漿，林格氏液加atp輔酶a、維生素c等，避免在急性期用高糖加重酸中毒和加重腦損害。

（4）在上述急性期治療的同時(shí)應(yīng)加用鈣離子拮抗劑，阻止ca內(nèi)流，解除血管痙攣，增加血流量，改善微循環(huán)，依血壓情況選用尼莫的平，尼卡的平、氟桂嗪和肉桂嗪等。

（5）同時(shí)亦應(yīng)加用自由基清除劑，神經(jīng)細(xì)胞賦活劑，保護(hù)半暗帶以減少神經(jīng)細(xì)胞死亡?？捎镁S生素c、e、甘露醇、地塞米松等。

（6）可試用興奮性氨基酸nmda受體拮抗劑、抑制性氨基酸遞質(zhì)γ-氨基丁酸的增強(qiáng)劑。輔酶q10，維生素c、e及硫酸鎂等。

（7）加強(qiáng)護(hù)理，注意病人體溫和并發(fā)癥，肺炎發(fā)熱，白細(xì)胞升高等適當(dāng)降溫和消炎，降低白細(xì)胞等減輕缺血性腦損害。

（8）調(diào)整血壓，改善微循環(huán)，提高血容量，慎用或降血壓藥物，慎用或禁用血管擴(kuò)張劑，可用復(fù)方丹參，低分子右旋糖苷等。

（9）急重癥腦梗塞可提早應(yīng)用，脫水，降顱內(nèi)壓藥，甘露醇，速尿、果糖甘油鹽水、地塞米松等。重癥伴有腦疝或小腦大面積梗塞宜外科治療。

2、3-14天階段治療

（1）2-3天應(yīng)用脫水降顱壓藥物，減輕腦水腫，改善微循環(huán)是腦保護(hù)重要措施，應(yīng)用甘露醇、速尿、果糖甘油鹽水等，如有腦疝或小腦大面積梗塞則外科治療為宜。

（2）繼續(xù)應(yīng)用第一階段用藥（4）、（5）、（6）等項(xiàng)并可依病情調(diào)整用藥。

（3）繼續(xù)應(yīng)用細(xì)胞保護(hù)、細(xì)胞賦活劑、銀杏提取物和復(fù)方丹參等。

（4）早期康復(fù)治療

（5）其它中藥活血化瘀治療，川芎嗪復(fù)方丹參等。

3、3-12周階段治療

（1）繼續(xù)和酌情調(diào)整細(xì)胞保護(hù)劑或細(xì)胞賦活劑。

（2）中西醫(yī)結(jié)合治療，中藥，針灸治療。

（3）規(guī)范化的康復(fù)治療，包括認(rèn)知功能、言語(yǔ)功能和肢體運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療。

（4）繼續(xù)治療和消除腦梗塞致病因素，預(yù)防再發(fā)和復(fù)發(fā)。（責(zé)任編輯：小雨）