2016年諾貝爾生理或醫(yī)學獎授予了日本科學家大隅良典（Yoshinori Ohsumi），獎勵其在細胞自噬領域的杰出貢獻。

細胞自噬概念于20世紀60年代首次提出。自噬是存在于真核生物鐘一種高度保守的代謝過程，是指從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細胞內(nèi)需降解的細胞器、蛋白等成分形成自噬體，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實現(xiàn)本身的代謝需要和某些細胞器的更新的一個分解代謝過程。

諾貝爾生理或醫(yī)學獎首次頒發(fā)給細胞自噬領域的科學家，而且是單獨獲獎，再次引發(fā)了生物醫(yī)藥界及投資界對這一不算“新穎”的自然科學發(fā)現(xiàn)的濃厚興趣。

細胞自噬概念提出至今，主要研究方向一直集中在細胞存活方面。在腫瘤細胞中誘導自噬在某些情況下被認為是營養(yǎng)饑餓環(huán)境和細胞毒性應激中保護細胞存活的機制，在某些情況下又可誘導細胞發(fā)生自噬性死亡，這被稱為II型程序性細胞死亡，細胞凋亡是另一種程序性細胞死亡，被稱為I型程序性細胞死亡。近年來，細胞自噬與細胞凋亡的相互關系研究，取得了顯著進展。

BCL-2家族蛋白

一系列研究結果表明，Bcl-2家族蛋白是細胞凋亡和自噬的雙重調(diào)節(jié)蛋白，Bcl-2抗凋亡蛋白可與重要的自噬基因Beclin 1相結合從而抑制自噬，而Bcl-2抑制劑通過干擾Beclin1與Bcl-2之間的相互作用誘導自噬，這些Bcl-2抑制劑包括AT-101（（-）-棉酚）、ABT-737 ABT-263/obatoclax等。

全球首個上市的BCL-2抑制劑為AbbVie公司的Venetoclax（ABT-199），2016年4月獲得FDA批準。該藥在臨床評價過程中先后獲得美國藥監(jiān)局授予的三項突破性療法認定，分析師預測該藥未來市場容量至少在30億美元以上。

亞盛作為細胞自噬領域的先行者，自主設計開發(fā)的原創(chuàng)BCL-2抑制劑AT-101現(xiàn)已進入中國及美國Ⅱ期臨床階段，與此同時亞盛醫(yī)藥還同步設計開發(fā)了另外2項BCL-2抑制劑APG-1252及APG-2575，目前分別處于待批中美臨床及臨床前開發(fā)階段。

AT-101以Beclin1依賴或Beclin1非依賴的途徑誘導自噬（具體機理詳見下圖）。其中在Burkitt淋巴瘤、乳腺癌、宮頸癌和非小細胞肺癌中誘導促生存的細胞保護性自噬；在前列腺癌細胞、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤和腦膠質(zhì)瘤中誘導自噬性死亡。

XIAP及MDM2-p53蛋白

腫瘤抑制蛋白p53也是調(diào)節(jié)細胞凋亡的另一重要蛋白，可以進行雙重自噬調(diào)節(jié)，且取決于它的亞細胞定位。一方面，細胞核中的p53作為轉錄因子，反式激活細胞凋亡、細胞周期阻滯和誘導自噬。另一方面，細胞質(zhì)的p53可以抑制自噬。

目前認為放化療在腫瘤中誘導的自噬表現(xiàn)為細胞保護性或細胞毒性，取決于腫瘤細胞中p53的狀態(tài)。凋亡抑制蛋白XIAP、p53負調(diào)節(jié)因子MDM2的上調(diào)與多種人類腫瘤的發(fā)生直接相關，靶向抑制XIAP或MDM2的活性，可高效促進腫瘤細胞的自我凋亡及腫瘤組織的消失。

進一步研究結果表明XIAP通過E3泛素連接酶活性泛素化降解MDM2，增加胞質(zhì)中的p53的表達從而抑制細胞自噬，這些研究結果揭示了一種新的XIAP-MDM2-p53途徑介導的自噬抑制，這也進一步提示了XIAP或MDM2蛋白抑制劑對腫瘤治療的機理：促凋亡與自噬調(diào)控并存。

盡管在XIAP及MDM2-p53靶點領域尚未有上市藥物，但羅氏、諾華等跨國公司在這兩個領域均已有布局。亞盛醫(yī)藥也成功設計開發(fā)出了原創(chuàng)的XIAP及MDM2-p53靶點藥物APG-1387及APG-115，現(xiàn)分別進入到了美國，澳大利亞以及中國的臨床Ⅰ期試驗階段。

從目前在研藥物數(shù)據(jù)分析結果來看，在Bcl-2、XIAP及MDM2-p53靶點小分子抑制劑領域有完整產(chǎn)品管線布局的公司屈指可數(shù)，僅有諾華，亞盛醫(yī)藥兩家，國內(nèi)尚無其他藥企介入。

盡管現(xiàn)階段基于自噬調(diào)控的癌癥藥物臨床研究數(shù)量并不多，但隨著對自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療領域的研究逐步深入，必將會有更多的藥物進入臨床研究階段，而亞盛醫(yī)藥自主設計開發(fā)的一系列凋亡和自噬雙通道調(diào)控抗腫瘤藥物也有望成為該領域的代表性藥物。

原標題：亞盛醫(yī)藥領先布局2016諾獎成果