近日，繼抗腫瘤新藥APG-1252獲得CFDA臨床批準(zhǔn)后，亞盛醫(yī)藥宣布作用于新靶點(diǎn)MDM2-p53的抗腫瘤1類(lèi)新藥APG-115獲得CFDA批準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)臨床，值得一提的是，這是國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床的MDM2-p53抑制劑。

據(jù)了解，APG-115 為口服有效、高度選擇性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制劑。p53基因是最廣泛研究的腫瘤抑制基因，p53基因的失活對(duì)腫瘤形成起重要作用，而MDM2是p53的一個(gè)最重要的抑制因子，當(dāng)兩者結(jié)合的時(shí)候，會(huì)使p53蛋白降解， 活性降低，抑癌作用減弱。以MDM2-p53為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)全新機(jī)制的抗腫瘤藥物，是當(dāng)下全球腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域熱點(diǎn)與重點(diǎn)之一。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性給小分子抑制劑的開(kāi)發(fā)帶來(lái)相當(dāng)大的困難，導(dǎo)致全球該領(lǐng)域的在研藥物屈指可數(shù)。全球針對(duì)該靶點(diǎn)尚未有上市藥物，而國(guó)內(nèi)在該領(lǐng)域的在研藥物除APG-115外尚未見(jiàn)有其它報(bào)道。

圖1. MDM2對(duì)p53蛋白的調(diào)節(jié)1

據(jù)亞盛醫(yī)藥首席科學(xué)官王少萌介紹，目前靶向作用于MDM2靶點(diǎn)的藥物均處于研發(fā)階段，進(jìn)度較快的有羅氏公司的idasanutlin(RG-7388)、安進(jìn)公司的AMG-232及諾華的HDM201等。與以上藥物相比，APG-115具有顯著的活性和給藥優(yōu)勢(shì);且APG-115可克服前期臨床化合物MI-773存在慢異構(gòu)化反應(yīng)及中性環(huán)境溶解性差的藥學(xué)缺陷，同時(shí)活性為MI-773的10倍以上。

臨床前研究數(shù)據(jù)表明，APG-115對(duì)肉瘤、原發(fā)肝癌、原發(fā)胃癌等腫瘤可形成高效抑制，動(dòng)物試驗(yàn)給藥可讓腫瘤組織完全消失。此外，MDM2-p53抑制劑與Bcl-2選擇性抑制劑的聯(lián)用可增強(qiáng)對(duì)腫瘤的抑制作用。已有研究2表明，聯(lián)合使用MDM2-p53抑制劑及Bcl-2抑制劑相比單用兩者任一藥物，可在急性髓細(xì)胞白血病(Acute Myeloid Leukemia ，AML)體外及體內(nèi)模型中產(chǎn)生強(qiáng)效協(xié)同抗腫瘤效果。由于MDM2-p53抑制劑為細(xì)胞周期依賴型，只有當(dāng)細(xì)胞經(jīng)歷至少兩個(gè)周期后其對(duì)細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用才漸顯著，而B(niǎo)cl-2抑制劑可去除這種依賴性，使得細(xì)胞死亡程序的動(dòng)力加快。

目前，羅氏公司正在開(kāi)展其MDM2-p53抑制劑(idasanutlin/RG-7388)與Bcl-2抑制劑(venetoclax/ABT-199)聯(lián)合用于復(fù)發(fā)或難治性AML的臨床I期研究。

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