Fujifilm于2017年7月19日對(duì)外宣布，公司研制的治療阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease)候選藥物T-817MA臨床II期試驗(yàn)失敗，在針對(duì)表現(xiàn)出輕度至中度記憶喪失AD患者的試驗(yàn)中錯(cuò)過了首要臨床終點(diǎn)，且次要臨床終點(diǎn)并無明顯差異。

試驗(yàn)觀察到大劑量給藥可以使腦脊液中Tau蛋白磷酸化情況得到改善，給予低劑量的T-817MA可以減小海馬容積，T-817MA在恢復(fù)患病時(shí)間較短的病人認(rèn)知能力方面有一定作用，因此，F(xiàn)ujifilm準(zhǔn)備與監(jiān)管部門溝通協(xié)商，繼續(xù)將該項(xiàng)目推向Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

T-817MA是由富山化學(xué)研發(fā)，臨床前研究顯示T-817MA可以與小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生作用，清除Amyloid-β (Aβ)蛋白。Nguyen曾在2007年的研究中指出，長(zhǎng)期口服T-817MA能夠有效抑制Aβ蛋白在齒狀圓內(nèi)的堆積而造成的神經(jīng)毒，Hirata認(rèn)為T-817MA機(jī)理應(yīng)該是通過調(diào)節(jié)生物內(nèi)生的抗氧化機(jī)制，而非氧自由基捕獲劑，T-817MA或許還起到神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子相似的作用，如IGF-1，在成年小鼠體內(nèi)，IGF-1可以誘導(dǎo)海馬神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖，進(jìn)而增強(qiáng)神經(jīng)和空間記憶。此外IGF-1還可以通過PI3-激酶/GSK-3信號(hào)通路調(diào)節(jié)Tau蛋白的磷酸化程度，幫助代謝和清除細(xì)胞內(nèi)外的Aβ蛋白。

在小鼠體內(nèi)T-817MA與IGF-1的作用相似，推測(cè)其可以激活神經(jīng)形成，促進(jìn)患者學(xué)習(xí)能力和記憶力的恢復(fù)，此外還有研究顯示，對(duì)出現(xiàn)Aβ沉淀的小鼠，給予長(zhǎng)期口服T-817MA可以增加海馬體齒狀圓內(nèi)PSA-positive 、BrdU-positive細(xì)胞的數(shù)量。

T-817MA分子靶點(diǎn)并不是十分明確，具體作用機(jī)理也有待考證，該分子最初是在分子篩選時(shí)發(fā)現(xiàn)的，體外實(shí)驗(yàn)顯示T-817MA可以緩解Aβ蛋白導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，還可以減少Tau的磷化。不過分子水平實(shí)驗(yàn)的結(jié)果距離實(shí)際成藥相差甚遠(yuǎn)，究竟是不是應(yīng)該繼續(xù)Ⅲ期臨床的研究，F(xiàn)ujifilm和監(jiān)管部門都應(yīng)該慎重考慮。

從全球角度出發(fā)，人類至今沒有有效治療AD的藥物或手段，已有的有限治療手段僅能在6至12個(gè)月時(shí)間內(nèi)對(duì)病情有所緩解。供給方面，產(chǎn)品線上有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，自2002年至2012年之間，99.6%的AD臨床研究宣告失敗，其中72%是在臨床Ⅰ期失敗，92%在臨床Ⅱ期失敗、98%在臨床Ⅲ期失敗。

若想突破這一難題，只有提高AD疾病研究的質(zhì)和量，質(zhì)：既在對(duì)疾病的發(fā)生原理和因果關(guān)系有充分了解的前提下，再展開臨床前和臨床研究，比如AD與Aβ蛋白之間的直接聯(lián)系到底有多強(qiáng)？為何基于Aβ蛋白的AD藥物成功率如此低？都是需要事先考慮清楚的，做到有的放矢，提高研究的品質(zhì)。量：顧名思義，即使確定了正確的研究方向，也要提高研究數(shù)量。

而在研究數(shù)量方面，面前在全球范圍涉及到AD的臨床研究數(shù)量為1735項(xiàng)(包括正在申請(qǐng)，臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)，美國(guó)進(jìn)行的有關(guān)AD的臨床試驗(yàn)數(shù)量為197項(xiàng)，在中國(guó)進(jìn)行的只有34項(xiàng)。

從研究周期來講，AD藥物在臨床Ⅰ期所花費(fèi)的時(shí)間平均為13個(gè)月，臨床Ⅱ期平均為28個(gè)月，臨床Ⅲ期平均為51個(gè)月，再加上監(jiān)督審查時(shí)間約18個(gè)月以及臨床前研究時(shí)間，整個(gè)流程時(shí)間約為160個(gè)月(超過9年)。若逆推，可發(fā)現(xiàn)目前處于臨床Ⅰ期研究的候選藥物即使順利，最早要在2025年才有可能上市。

富士化學(xué)在2008年2月正式被富士膠片收購，成為其子公司。富士膠片為此斥資12億美元，并借此正式進(jìn)軍醫(yī)藥領(lǐng)域，并努力實(shí)現(xiàn)在醫(yī)療行業(yè)預(yù)防、診斷和治療三大環(huán)節(jié)的全面覆蓋，公司曾表示，力爭(zhēng)在10年后把醫(yī)療、生命科學(xué)相關(guān)業(yè)務(wù)的銷售額提高至92．6億美元的規(guī)模，該領(lǐng)域?qū)⒊蔀楣窘窈蟮闹е褪聵I(yè)。

參考文章：

1. Ameliorative effects of a neuroprotective agent, T-817MA, on placelearning de?cits induced by continuous infusion of amyloid-bpeptide (1-40) in rats. Hippocampus 17: 443–455

2. A novel neurotrophic agent, T-817MA [1-{3-[2-(1-benzothiophen-5-yl) ethoxy] propyl}-3-azetidinolmaleate], attenu-ates amyloid-b-induced neurotoxicity and promotes neuriteoutgrowth in rat cultured central nervous system neurons. J Phar-macolExp Ther 314: 252–259

3. Serum insulin-like growth factor I regulates brain amyloid-betalevels. Nat Med 8: 1390–1397

4. Peripheral infusion of IGF-1 selectively induces neurogenesis in theadult rat hippocampus. J Neurosci20: 2896–2903.

5. T-817MA, aneurotrophic agent, ameliorates the deficits in adult neurogenesis and spatial memory in rats infused i.c.v. with amyloid-β peptide. British Journal of Pharmacology (2009), 157, 451–463

6. Fujifilm's Alzheimer's Candidate Fails Phase II Trial

7. Seeking New Tools Against Alzheimer’s——Numerous failures, many in late stages, litter the road toa safe, effective drug.

8. Drug development in Alzheimer’s disease: the path to 2025. Alzheimer's Research & Therapy (2016) 8:39

9. ClinicalTrials.gov