當(dāng)前的大多數(shù)癌癥免疫療法聚焦于PD-L1。在一項(xiàng)新的研究中國(guó)，來自荷蘭癌癥研究所等研究機(jī)構(gòu)的研究人員證實(shí)這種已得到充分研究的蛋白是由它的搭檔CMTM6控制著的。作為一種之前未被研究的分子，CMTM6如今突然也成為一種潛在的治療靶標(biāo)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators”。

圖片來自The Netherlands Cancer Institute。  

免疫療法是一種引人關(guān)注的新的癌癥治療方法。在人體中循環(huán)流通的T細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）應(yīng)當(dāng)會(huì)攻擊和消滅它們遇到的任何癌細(xì)胞。然而，一些癌癥已發(fā)現(xiàn)一種巧妙的方法來逃避這種命運(yùn)：它們?yōu)E用T細(xì)胞表面上存在的一種天然的制動(dòng)器。通過利用蛋白PD-L1結(jié)合這種所謂的檢查點(diǎn)上，癌細(xì)胞讓會(huì)T細(xì)胞的殺傷能力失活。

鑒于PD-L1在控制T細(xì)胞活性中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用，位于癌細(xì)胞表面上的PD-L1就成為免疫療法的關(guān)注焦點(diǎn)。阻斷這種檢查點(diǎn)的藥物已被用于治療黑色素瘤、肺癌和腎癌等疾病的患者。此外，正在全世界開展的上百項(xiàng)臨床試驗(yàn)在許多種其他的癌癥中研究了這些藥物。

盡管事實(shí)上癌癥患者已經(jīng)受益于這些阻斷劑，但是人們對(duì)PD-L1的了解仍然并不太多。比如，為何一些癌癥要比其他的癌癥攜帶著更多的PD-L1？來自荷蘭癌癥研究所的研究人員著手尋找這個(gè)問題的線索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個(gè)重要的線索。Ton Schumacher教授說，“我們?cè)偸钦J(rèn)為PD-L1是孤零零地位于癌細(xì)胞表面上，但是實(shí)際上它結(jié)合到另一個(gè)蛋白上。這個(gè)被稱作CMTM6的蛋白讓PD-L1保持穩(wěn)定，因而增加癌細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)的能力。” Schumacher團(tuán)隊(duì)與來自荷蘭癌癥研究所的Thijn Brummelkamp、Jannie Borst、Christian Blank和來自荷蘭烏得勒支大學(xué)的Albert Heck密切合作開展這項(xiàng)研究。

除了對(duì)理解PD-L1檢查點(diǎn)如何發(fā)揮作用產(chǎn)生高度重要的影響之外，這一發(fā)現(xiàn)可能也揭示了一個(gè)新的免疫治療靶標(biāo)。Schumacher，“可以想象一下，阻斷CMTM6可能像當(dāng)前使用的PD-L1阻斷劑那樣重新激活免疫細(xì)胞。阻斷這兩種分子（即CMTM6和PD-L1）可能更加效果顯著。它是否最終會(huì)提供一種藥物還有待觀察，但是這顯然是我們想要測(cè)試的東西。”

這種新鑒定出的PD-L1搭檔可能也有助于臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)患者是否受益于檢查點(diǎn)抑制劑治療。Schumacher和他的同事們當(dāng)前正在接受PD-L1阻斷劑的患者中研究這一點(diǎn)。“PD-L1水平本身能夠有限程度地預(yù)測(cè)治療成功性，我們希望CMTM6能夠改善這種預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)度。”

令人關(guān)注的是，在同期Nature期刊上，來自澳大利亞和英國(guó)的研究人員發(fā)現(xiàn)了關(guān)于CMTM6的相同結(jié)果。他們利用基因編輯技術(shù)CRISPR–Cas9進(jìn)行全基因組篩選發(fā)現(xiàn)CMTM6在很多癌癥中是PD-L1的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“CMTM6 maintains the expression of PD-L1 and regulates anti-tumour immunity”。

他們通過一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)CMTM6和PD-L1在細(xì)胞膜和核內(nèi)體（endosome）上共定位，在那里，CMTM6能夠阻斷PD-L1遭受降解。與此同時(shí)，剔除CMTM6會(huì)降低PD-L1表達(dá)，但是不會(huì)影響MHC I類分子在細(xì)胞表面的表達(dá)。

原標(biāo)題：兩篇Nature：重磅！免疫檢查點(diǎn)PD-L1與CMTM6狼狽為奸