Alnylam Pharmaceuticals和賽諾菲(Sanofi)旗下健贊(Genzyme)公司今天公布了一條重磅新聞——其RNAi在研新藥patisiran在治療多發(fā)神經(jīng)病變性遺傳性ATTR型淀粉樣變的3期臨床試驗(yàn)中，取得了極佳的成果，達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)！這也意味著在近20年前被發(fā)現(xiàn)，并于2006年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的RNAi技術(shù)終于在人類(lèi)臨床中得到正名，首款RNAi療法也有望在近期獲批上市！

遺傳性運(yùn)甲狀腺素蛋白(TTR)介導(dǎo)(hATTR)淀粉樣變是一種遺傳的、使人逐漸衰弱的、由TTR基因突變引起的致命疾病。TTR蛋白主要在肝臟中產(chǎn)生，通常是維生素A的載體，TTR突變導(dǎo)致異常的淀粉樣蛋白積累，并損傷身體器官和組織，如外圍神經(jīng)和心臟，導(dǎo)致難以治療的外周感官神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變和心肌病。hATTR淀粉樣病是一個(gè)重大未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求，發(fā)病率和死亡率很高，全世界影響著約5萬(wàn)人。hATTR淀粉樣病患者從癥狀發(fā)作開(kāi)始時(shí)，平均壽命為2.5 - 15年，而唯一獲得批準(zhǔn)的治療方案是疾病早期時(shí)的肝移植和tafamidis(在歐洲、日本和拉丁美洲的某些國(guó)家獲得批準(zhǔn))。對(duì)于治療hATTR淀粉樣變的新療法尚還有很大需求。

▲Patisiran的作用機(jī)理（圖片來(lái)源：Alnylam官方網(wǎng)站）

Patisiran利用身體的天然機(jī)制，降低引起TTR淀粉樣變的TTR蛋白的水平。它可以靶向和沉默特定信使RNA，阻礙TTR蛋白生成。可有助于清除周?chē)M織的TTR淀粉樣蛋白沉積，并恢復(fù)這些組織的功能。

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APOLLO 3期臨床研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的全球性研究，旨在評(píng)估patisiran在hATTR淀粉樣變癥患者中的有效性和安全性。這項(xiàng)試驗(yàn)在全球19個(gè)國(guó)家的44個(gè)研究地點(diǎn)，招募了225名hATTR多發(fā)性神經(jīng)病變淀粉樣變患者，涵蓋了39個(gè)基因型?；颊甙?:1的比例隨機(jī)分配到patisiran治療組和安慰劑對(duì)照組， 在18個(gè)月的期間內(nèi)，每三周靜脈注射0.3 mg/kg patisiran。這項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是在18個(gè)月期間內(nèi)，修正神經(jīng)病變損害評(píng)分(mNIS + 7)從基線(xiàn)的變化。 mNIS + 7是一個(gè)神經(jīng)損傷的綜合測(cè)量，評(píng)估感覺(jué)運(yùn)動(dòng)能力、神經(jīng)傳導(dǎo)、反射和自主功能。次要終點(diǎn)包括Norfolk QOL-DN生活質(zhì)量評(píng)分以及機(jī)械力量(NIS-W)、殘疾(R-ODS)、步速(10米步行測(cè)試)、營(yíng)養(yǎng)狀況(mBMI)和自主癥狀(COMPASS-31)。探索性終點(diǎn)包括有心臟介入患者的心臟測(cè)量，以及測(cè)量皮膚淀粉樣負(fù)荷和神經(jīng)纖維密度的皮膚活組織檢查。對(duì)于mNIS + 7和Norfolk QOL-DN測(cè)量，較低分?jǐn)?shù)意味著更好的臨床結(jié)果。

在18個(gè)月期間內(nèi)，與安慰劑組相比，mNIS + 7從基線(xiàn)明顯降低(p小于0.00001),生活質(zhì)量明顯改善(p小于0.00001)。Patisiran治療組與安慰劑組相比，mNIS + 7損傷評(píng)分和生命質(zhì)量評(píng)分的平均值和中位數(shù)變化均達(dá)到負(fù)值，說(shuō)明在大部分患者和總體患者中都得到改善。5個(gè)其他次要終點(diǎn)與安慰劑相比還顯示了顯著的差異(p小于0.001)。Patisiran的總體安全性令人鼓舞。Patisiran組和安慰劑組有類(lèi)似比例的不良事件(AEs)(分別為96.6%和97.4%)和嚴(yán)重不良事件（SAEs）(分別為36.5%和40.3%)。

▲Alnylam的首席執(zhí)行官John Maraganore博士（圖片來(lái)源：Alnylam官方網(wǎng)站）

“我們非常自豪地報(bào)告第一個(gè)RNAi療法的積極3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，這標(biāo)志著一個(gè)潛在新類(lèi)別藥物的到來(lái)。這一時(shí)刻是無(wú)數(shù)貢獻(xiàn)者15年不懈努力的巔峰，他們克服了巨大的科學(xué)和商業(yè)挑戰(zhàn)，使RNAi療法成為現(xiàn)實(shí)。” Alnylam的首席執(zhí)行官John Maraganore博士說(shuō)：“對(duì)于Alnylam和RNAi來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)令人難以置信的里程碑，對(duì)于患者，醫(yī)生和家庭來(lái)說(shuō)，這是最重要的。我們向參與APOLLO研究的所有患者和研究人員表示最深切的感謝，他們使這一重要的科學(xué)進(jìn)展成為可能。”

▲Alnylam主管研發(fā)的執(zhí)行副總裁Akshay Vaishnaw博士（圖片來(lái)源：Alnylam官方網(wǎng)站）

“患有hATTR淀粉樣變性的病人面臨一種不可避免的痛苦的疾病。”Alnylam主管研發(fā)的執(zhí)行副總裁Akshay Vaishnaw博士說(shuō)：“我們相信，令人鼓舞的APOLLO數(shù)據(jù)表明，patisiran有可能幫助改善多發(fā)神經(jīng)病變性遺傳性ATTR型淀粉樣變患者的生活。我們目前的目標(biāo)是向全球衛(wèi)生當(dāng)局提交這些數(shù)據(jù)。”

▲賽諾菲全球研發(fā)總裁Elias Zerhouni博士（圖片來(lái)源：in-PharmaTechnologist）

“這是一個(gè)重要的里程碑，使我們相信RNAi療法有潛力成為一種創(chuàng)新的新型藥物，用于治療罕見(jiàn)的遺傳性疾病。”賽諾菲全球研發(fā)總裁Elias Zerhouni博士說(shuō)：“患者們迫切需要額外的治療方案。”我們期待著與Alnylam合作，讓patisiran盡快在全球范圍內(nèi)與患者見(jiàn)面。”

基于這些積極的結(jié)果，Alnylam預(yù)計(jì)將于2017年底提交首個(gè)新藥申請(qǐng)，并在不久后推出營(yíng)銷(xiāo)授權(quán)申請(qǐng)。從2018年上半年開(kāi)始，Sanofi Genzyme目前正準(zhǔn)備向日本、巴西和其他國(guó)家提交patisiran的監(jiān)管文件。在獲得監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)后，Alnylam將在美國(guó)，加拿大和西歐商業(yè)化patisiran，而Sanofi Genzyme將在世界其他地區(qū)商業(yè)化該藥物。