惡性膠質(zhì)瘤是指按WHO分級系統(tǒng)定義的Ⅲ和Ⅳ級神經(jīng)膠質(zhì)瘤，也稱高分級神經(jīng)膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG），是成人原發(fā)性腦腫瘤中最常見的類型。在腦瘤患者中致死率極高，超過75%的患者在五年內(nèi)都會死亡，其中對于最常見的兒童膠質(zhì)瘤，這個數(shù)字甚至可以超過99％！然而面對如此觸目驚心的數(shù)字，卻一直沒有有效的治療方式。

惡性膠質(zhì)瘤（圖片來源 upi.com）

近日，來自斯坦福大學(xué)的研究團隊的一項研究表明，當(dāng)信號分子neurogligin-3（NLGN3）不存在或該分子的活性被藥物阻斷時，高分級神經(jīng)膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG）竟然能夠停止生長，這一項突破性研究發(fā)表在著名國際期刊《Nature》上。

而早在2015年，該研究團隊就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了腦瘤細胞釋放的neuroligin-3蛋白可以促進膠質(zhì)瘤細胞生長，并在《Cell》期刊上發(fā)表了論文。而此次的最新研究結(jié)果則是基于先前的研究發(fā)現(xiàn)，旨在進一步確定neuroligin-3對于膠質(zhì)瘤生長的必要性。

Michelle Monje （圖片來源vq.vassar.edu）

研究人員首先從不同類型的膠質(zhì)瘤患者中分離出腫瘤細胞，然后再將這些腫瘤細胞移植到兩組小鼠的腦中。其中一組小鼠為neuroligin-3野生型，另一組小鼠為neuroligin-3缺陷型。

作為該項研究的主要負責(zé)人、論文的第一作者，Michelle Monje博士表示：“我們認為當(dāng)將膠質(zhì)瘤細胞置于缺乏neurogligin-3的小鼠腦中時，可能會在一定程度上減緩腫瘤生長。但實驗結(jié)果卻令人相當(dāng)吃驚，幾個月的時間里，這些腫瘤根本沒有生長。”

6個月后neuroligin-3野生型（左）和neuroligin-3缺陷型（右）的腫瘤生長情況，GFP +腫瘤細胞為綠色（圖片來源 nature）

在neuroligin-3缺陷型的小鼠組中，四個半月的時間內(nèi)膠質(zhì)瘤沒有生長，并且50% 的小鼠腫瘤在六個月時仍停滯生長，而neuroligin-3野生型的小鼠組中的腫瘤則是意料之中的快速生長。另外，研究人員還將人乳腺癌細胞植入到了neuroligin-3缺陷型的小鼠腦中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細胞的生長并沒有受到影響。這表明neuroligin-3對高分級神經(jīng)膠質(zhì)瘤（high-gradeglioma）的影響具有高度特異性。

至此，這一實驗結(jié)果已經(jīng)足以說明neuroligin-3在高分級神經(jīng)膠質(zhì)瘤（high-grade glioma）生長過程中所占的分量了。Monje博士補充說：“neuroligin-3是促進腫瘤生長的許多因子之一，這一點我們都知道，但它如此重要卻出乎意外。”

NLGN3在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的信號傳導(dǎo)（圖片來源 nature）

為了找出原因，研究人員進行了跟蹤實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)neuroligin-3能夠激活多種癌癥的信號通路，同時也會提高跟惡性腫瘤增殖相關(guān)的基因表達水平，并且還確定了可用于靶向治療的分泌機制。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)活性神經(jīng)元分泌一種被稱為ADAM10的蛋白質(zhì)時，neuroligin-3的釋放就會被觸發(fā)，導(dǎo)致其從細胞表面上分離出來。而抑制ADAM10的表達則能夠減少neuroligin-3的釋放水平。此外，研究小組還發(fā)現(xiàn)，一組叫做少突膠質(zhì)細胞前體的腦細胞也可以釋放neuroligin-3，也就是說，這些細胞在促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長方面起著重要作用。

阻斷ADAM10抑制膠質(zhì)瘤生長（圖片來源 nature）

基于此發(fā)現(xiàn)，Monje博士的研究小組通過一種本用于治療其它癌癥的藥物，來抑制ADAM10的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顯著降低了注入大鼠腦部的兩種膠質(zhì)瘤類型的生長。這一實驗也驗證了ADAM10抑制劑可以作為目前已有治療方式的補充。

綜上所述，我們可以了解到針對ADAM10和neuroligin-3的治療都具有延長膠質(zhì)瘤患者壽命的潛力，但它們并不會殺死腫瘤，Monje博士表示最終還是希望將其與針對腫瘤的其他治療策略相結(jié)合，從不同的角度來攻擊這些腫瘤從而達到治愈的目的。目前，研究人員已經(jīng)在努力推進相關(guān)的臨床試驗，我們也期待著這一具有巨大潛力的研究能夠順利進展。

參考出處：

doi:10.1038/nature24014

http://neurosciencenews.com/glioma-neurology-7546/

http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/09/brain-cancer-growth-halted-by-absence-of-protein.html

原標題：Nature重磅：首次揭秘致命腦瘤惡性生長機理