不知不覺(jué)之間，生物藥在全球暢銷藥TOP10榜單中已經(jīng)占據(jù)主導(dǎo)位置，修美樂(lè)更是連續(xù)多年榮膺“藥王”稱號(hào)。毫無(wú)疑問(wèn)，生物藥的風(fēng)頭這幾年已經(jīng)蓋過(guò)了化學(xué)藥。隨著腫瘤免疫療法在治療晚期癌癥，以及其他生物藥在罕見(jiàn)病和疑難雜癥中的突破性成功，未來(lái)幾年生物制藥產(chǎn)業(yè)必將在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)繼續(xù)保持迅猛發(fā)展。

借著這股春風(fēng)，全球生物制藥外包行業(yè)也迎來(lái)了一派欣欣向榮的景象。本文從“技術(shù)、設(shè)施、并購(gòu)、合作”四個(gè)方面對(duì)2017年全球生物制藥外包行業(yè)的大事件做一個(gè)盤點(diǎn)。

技 術(shù)

2017年5月，MilliporeSigma開(kāi)發(fā)出新的CRISPR基因組編輯方法，稱為proxy-CRISPR。細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的大部分天然CRISPR系統(tǒng)未經(jīng)深入工程再造是無(wú)法與人類細(xì)胞發(fā)生作用的，而proxy-CRISPR提供了一種快速簡(jiǎn)便的方法，無(wú)須對(duì)天然CRISPR蛋白進(jìn)行工程再造就可以提高其使用性。該技術(shù)可以切除此前未達(dá)到的細(xì)胞位點(diǎn)，使CRISPR更加高效、靈活和專一，為科研人員提供更多實(shí)驗(yàn)選擇，而且可以更快得到結(jié)果，從而加速藥物開(kāi)發(fā)。截止到12月底，proxy-CRISPR技術(shù)已經(jīng)獲得澳大利亞、歐洲、加拿大和新加坡等國(guó)家和地區(qū)專利局授權(quán)。

2017年6月，F(xiàn)ujifilmDiosynth的pAVEway™高級(jí)蛋白表達(dá)系統(tǒng)自從2007年投入市場(chǎng)以來(lái)完成了第100個(gè)項(xiàng)目；該系統(tǒng)有助于基于大腸桿菌的工藝進(jìn)行可靠的規(guī)?；疓MP生產(chǎn)；不僅可以通過(guò)將表達(dá)和分泌關(guān)聯(lián)從而有效控制蛋白表達(dá)，也可以通過(guò)緩慢表達(dá)帶來(lái)更高折疊率，以及通過(guò)持續(xù)細(xì)胞生長(zhǎng)保持蓄積數(shù)小時(shí)。該系統(tǒng)特別適用于對(duì)細(xì)胞有毒性且難以表達(dá)的蛋白質(zhì)，以及折疊和胞周質(zhì)分泌面臨挑戰(zhàn)等情況。

設(shè) 施

2017年4月，EAG Laboratories宣布擴(kuò)充生物制藥開(kāi)發(fā)能力，在密蘇里州哥倫比亞市建設(shè)專門的生物檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室，增加細(xì)胞培養(yǎng)孵化器和檢測(cè)設(shè)備，提高產(chǎn)能和檢測(cè)效率，從而支持同時(shí)開(kāi)展多個(gè)項(xiàng)目。實(shí)驗(yàn)室被分割為多個(gè)小單元，從而將細(xì)胞系之間的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)降低到最小。同時(shí)，公司還將增加約35%生物制藥科研團(tuán)隊(duì)，應(yīng)對(duì)不斷增長(zhǎng)的業(yè)務(wù)需求。

2017年5月，勃林格殷格翰舉辦上海張江基地的商業(yè)化生產(chǎn)開(kāi)業(yè)慶典。該基地一期投資超過(guò)7000萬(wàn)歐元，從事基于哺乳細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的生物制藥開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)。從2014年起，BI張江基地已經(jīng)開(kāi)始100L和500L規(guī)模臨床樣品生產(chǎn)。現(xiàn)在也可以進(jìn)行2000L一次性反應(yīng)器臨床樣品和商業(yè)化生產(chǎn)。未來(lái)還將靈活增加2000L一次性反應(yīng)器和灌裝設(shè)施以滿足增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求。

2017年7月，勃林格殷格翰宣布投資2.17億美元升級(jí)并擴(kuò)建位于Fremont生產(chǎn)基地，同時(shí)新增300個(gè)崗位。BIFremont基地現(xiàn)有500名員工，涵蓋從小試到商業(yè)化規(guī)模的生物制藥開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)能力，包括原液、灌裝、包裝和器械組裝。

2017年9月，MilliporeSigma亞太地區(qū)首家BioReliance® End-to-End生物開(kāi)發(fā)中心在中國(guó)上海正式開(kāi)業(yè)。該中心專注于為生物制藥企業(yè)提供全面的工藝開(kāi)發(fā)能力和服務(wù)，包括細(xì)胞株的開(kāi)發(fā)、上下游工藝開(kāi)發(fā)和臨床前樣品生產(chǎn)。該中心旨在滿足亞太地區(qū)客戶的特定需求，將為中國(guó)和亞太地區(qū)的生物制藥公司提供一整套服務(wù)，幫助加快臨床藥物從分子到商業(yè)化生產(chǎn)的研發(fā)速度。

2017年9月，賽多利斯旗下SartoriusStedim Cellca開(kāi)工建設(shè)位于德國(guó)烏爾姆的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)中心，投資總額3000萬(wàn)歐元。Sartorius Stedim Cellca現(xiàn)有90名員工，主要從事細(xì)胞系和蛋白生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)，授權(quán)蛋白生產(chǎn)技術(shù)，并提供細(xì)胞培養(yǎng)基。

2017年12月，藥明生物宣布在無(wú)錫擴(kuò)建的全球最大使用一次性反應(yīng)器的生物制藥cGMP生產(chǎn)基地全面投產(chǎn)，總產(chǎn)能達(dá)30000升，包括之前投產(chǎn)的2個(gè)1000L灌流生產(chǎn)反應(yīng)器和新安裝的14個(gè)2000L流加細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器。早在6月份，藥明生物還成功在香港證券市場(chǎng)上市交易，目前市值約500億港幣。

并 購(gòu)

2017年1月，藥明康德宣布收購(gòu)臨床前藥物研發(fā)外包公司輝源生物科技。此次收購(gòu)將進(jìn)一步增強(qiáng)藥明康德從靶標(biāo)驗(yàn)證到先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的藥物研發(fā)能力，完善和擴(kuò)大藥明康德一體化研發(fā)服務(wù)平臺(tái)。

2017年4月，賽多利斯斯泰帝（Sartorius StedimBiotech）以7250萬(wàn)美元收購(gòu)Umetrics。該公司總部位于瑞典馬爾默，擁有約50名員工，是一家專注于研發(fā)和生產(chǎn)工藝數(shù)據(jù)分析軟件供應(yīng)商，年收入約1500萬(wàn)美元。兩家公司從2012年底就開(kāi)始合作在生物制藥行業(yè)推廣Umetrics的軟件，該軟件應(yīng)用于生物制藥研發(fā)生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝步驟，包括細(xì)胞培養(yǎng)和純化。對(duì)諸如葡萄糖和乳酸進(jìn)行多因素?cái)?shù)據(jù)分析（MVDA），可以實(shí)時(shí)呈現(xiàn)工藝變化及其原因。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）可以高效發(fā)現(xiàn)并確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，從而大大縮短開(kāi)發(fā)周期。

2017年5月，賽默飛世爾宣布以72億美元收購(gòu)Patheon。該公司是一家制藥合同開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)組織，在北美和歐洲擁有先進(jìn)的生產(chǎn)基地，擁有約9000名員工，2016年該公司的營(yíng)收約19億美元。通過(guò)對(duì)Patheon的收購(gòu)，賽默飛提供的臨床試驗(yàn)服務(wù)和生產(chǎn)技術(shù)服務(wù)將與Patheon的合同開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)能力形成高度互補(bǔ)，使得公司成為制藥和生物技術(shù)客戶更強(qiáng)大的合作伙伴。8月底正式完成收購(gòu)。

2017年6月，日本JSR宣布收購(gòu)SelexisSA，該公司專注于哺乳細(xì)胞系開(kāi)發(fā)（CHO-K1）。Selexis將整合到JSR于2015年收購(gòu)的KBI Biopharma，從而建立起“基因到GMP”的服務(wù)體系。自從2012年以來(lái)，Selexis和KBI已經(jīng)合作了共15種不同的細(xì)胞系。

2017年6月，KBI Biopharma宣布收購(gòu)位于圣地亞哥的AllianceProtein Laboratories公司，該公司專注于生物制藥特性鑒定分析服務(wù)，包括治療性蛋白、多肽、核酸和疫苗。

2017年8月，MilliporeSigma宣布收購(gòu)位于加拿大安大略的NatrixSeparations公司，該公司是一次性層析水凝膠過(guò)濾膜供應(yīng)商。此次收購(gòu)將進(jìn)一步提升公司生物制藥工藝技術(shù)。Natrix同時(shí)推廣陰離子和陽(yáng)離子交換膜，還在開(kāi)發(fā)適合完全一次性的各種規(guī)模生物純化工藝產(chǎn)品。

2017年9月，三生制藥宣布與中信產(chǎn)業(yè)基金成立合資公司，并以2.9億美元收購(gòu)位于加拿大安大略的Therapure Biomanfacturing公司。該公司成立于2008年，主要為治療性蛋白的研發(fā)和生產(chǎn)提供一系列服務(wù)，包括技術(shù)轉(zhuǎn)移與流程開(kāi)發(fā)，分析開(kāi)發(fā)與測(cè)試，工藝放大與cGMP生產(chǎn)，無(wú)菌灌裝和凍干等，該公司的藥品生產(chǎn)線擁有美國(guó)、加拿大和歐盟生物藥品cGMP生產(chǎn)資質(zhì)。

2017年9月，Eurofins Scientific收購(gòu)分析檢測(cè)服務(wù)供應(yīng)商EAGLabs，意在進(jìn)入北美市場(chǎng)。此前在2015年，Evans Analytical Group（EAG）剛剛收購(gòu)Analytical Bio-Chemistry Laboratories（ABC Laboratories），并于2016年更名為EAG Labs。EAG Labs總部位于圣地亞哥，在全球18個(gè)城市擁有21家實(shí)驗(yàn)室，除了生物制藥業(yè)務(wù)板塊，還有材料工程學(xué)和農(nóng)學(xué)板塊。該公司擁有1000名員工，年收入約2.2億美元。

2017年9月，Catalent以9.5億美元收購(gòu)位于印第安納州的合同開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)組織Cook Pharmacia。該公司專注于細(xì)胞培養(yǎng)、處方工藝、成品生產(chǎn)和包裝，以及臨床樣品和商業(yè)化生產(chǎn)。其中劑型包括液體、凍干、預(yù)充針和卡式瓶。Cook Pharmacia擁有750名員工，年收入約1.8億美元。

2017年10月，龍沙收購(gòu)Shire公司位于加利福尼亞Hayward的哺乳動(dòng)物細(xì)胞臨床樣品生產(chǎn)基地，包括1000L和2000L一次性反應(yīng)器和相關(guān)下游生產(chǎn)設(shè)施。該基地從1990年開(kāi)始運(yùn)營(yíng)，現(xiàn)有約100名員工。

2017年11月，GE宣布完成收購(gòu)英國(guó)Puridify公司，該公司是一家專注于生物制藥生產(chǎn)納米纖維平臺(tái)純化技術(shù)FibroSelect的初創(chuàng)型企業(yè)，現(xiàn)有17名員工。此次收購(gòu)將加強(qiáng)公司在下游工藝樹(shù)脂和層析膜領(lǐng)域的實(shí)力。

2017年12月，JSR宣布以約26億人民幣收購(gòu)中美冠科。中美冠科是一家為腫瘤和代謝類疾病研究領(lǐng)域提供臨床前技術(shù)服務(wù)的CRO生物公司。其擁有高質(zhì)量的且最完整的體外和體內(nèi)研究模型為客戶評(píng)估衡量候選藥物在臨床前的實(shí)際功效和藥理學(xué)特性。未來(lái)中美冠科將繼續(xù)沿著原有的戰(zhàn)略規(guī)劃進(jìn)一步發(fā)展，除了目前正在做的腫瘤和代謝類疾病的藥效學(xué)，冠科可能會(huì)向毒理、生產(chǎn)等方向發(fā)展。同時(shí)借助JSR已有的大規(guī)模抗體生產(chǎn)部門，冠科可能會(huì)在整個(gè)公司范圍內(nèi)對(duì)生命科學(xué)和新藥研發(fā)過(guò)程進(jìn)行調(diào)整和布局。

合 作

2017年2月，賽諾菲與Lonza達(dá)成戰(zhàn)略合作，在瑞士Visp建立并運(yùn)營(yíng)一家用于單克隆生產(chǎn)的大型哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)基地。雙方擁有同等權(quán)益，第一期投資總額為2.7億歐元。9月，合資公司生產(chǎn)基地開(kāi)工建設(shè)。

2017年3月，西比曼宣布與GE醫(yī)療簽署戰(zhàn)略合作框架協(xié)議，雙方擬在西比曼集團(tuán)位于上海張江的新址設(shè)立聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，攜手打造先進(jìn)的自動(dòng)化、工業(yè)化的細(xì)胞生產(chǎn)工藝體系，共同開(kāi)發(fā)適應(yīng)自體和異體細(xì)胞以及基因治療的個(gè)性化定制及可多元重組的先進(jìn)配套生產(chǎn)工藝系統(tǒng)。11月4日，西比曼-GE醫(yī)療位于張江的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室正式掛牌，西比曼-賽默飛細(xì)胞治療創(chuàng)新及應(yīng)用中心也迎來(lái)揭牌。

2017年4月，賽默飛與博威宣布建立“賽默飛世爾科技—博威生物聯(lián)合抗體工程技術(shù)展示與服務(wù)中心”。該中心將配置亞太地區(qū)首條世界領(lǐng)先的賽默飛抗體藥物中試級(jí)智能工廠平臺(tái)SmartFactory。該中心建成后將提供多種抗體藥物合同研發(fā)生產(chǎn)（CMO）服務(wù)。

2017年5月，MilliporeSigma與印度Stelis公司宣布成立聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，提供臨床前、臨床和商業(yè)化規(guī)模的工藝開(kāi)發(fā)和放大生產(chǎn)服務(wù)。聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室位于Stelis Biopharma研發(fā)中心，將配備MilliporeSigma的Mobius®生物工藝設(shè)備和一次性生產(chǎn)裝置，此外MilliporeSigma將提供工藝和應(yīng)用支持幫助建立一次性平臺(tái)技術(shù)。

2017年10月，Catalent與GridTherapeutics簽署一份長(zhǎng)期協(xié)議，為后者治療實(shí)體瘤的候選先導(dǎo)抗體提供開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)。Catalent將使用專利GPEx細(xì)胞系技術(shù)開(kāi)發(fā)細(xì)胞系，并提供cGMP抗體原液生產(chǎn)服務(wù)。

2017年11月，藥明生物與Pall成立聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)單抗連續(xù)生產(chǎn)工藝。雙方簽署了為期三年的戰(zhàn)略合作協(xié)議，計(jì)劃從單個(gè)工藝點(diǎn)的生物制藥連續(xù)工藝運(yùn)行，逐漸過(guò)渡到全工藝連續(xù)生產(chǎn)。聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室將采用Pall平臺(tái)獨(dú)特的Cadence集成式連續(xù)流生物處理系統(tǒng)，通過(guò)連續(xù)生產(chǎn)工藝與一次性使用平臺(tái)的整合，將確保工藝的靈活性，避免交叉污染，幫助企業(yè)在更少的廠房空間內(nèi)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)，有效降低生產(chǎn)成本。聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室最終計(jì)劃放大到多個(gè)1000升規(guī)模，抗體生產(chǎn)成本降低到15美元/克以下。

2017年11月，MilliporeSigma與SamsungBiologics達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同為小型生物技術(shù)初創(chuàng)型企業(yè)提供工藝開(kāi)發(fā)和臨床樣品生產(chǎn)服務(wù)。Samsung Biologics作為合同生產(chǎn)商，而MilliporeSigma除了向Samsung提供Mobius®一次性系統(tǒng)，還提供工藝開(kāi)發(fā)和支持技術(shù)培訓(xùn)。

2017年12月，MilliporeSigma宣布與IPS-IntegratedProject Services和G-CON Manufacturing合作，為后者在9月份成立的iCON基地設(shè)計(jì)平臺(tái)提供2000L單抗設(shè)施和一次性工藝技術(shù)平臺(tái)。

結(jié) 語(yǔ)

縱覽2017年生物制藥外包行業(yè)大事件之后，不難發(fā)現(xiàn)MilliporeSigma最為活躍，在技術(shù)、設(shè)施、并購(gòu)和合作各條戰(zhàn)線都有其身影。這并不奇怪，畢竟該公司在生物制藥服務(wù)領(lǐng)域產(chǎn)品線十分豐富，不僅有一次性設(shè)備和耗材，還提供工藝開(kāi)發(fā)和技術(shù)服務(wù)。

另一家值得關(guān)注的企業(yè)是日本的JSR。這家公司以輪胎橡膠起家，與生物制藥產(chǎn)業(yè)搭上邊是因?yàn)楹髞?lái)也提供下游純化樹(shù)脂。最近幾年更是進(jìn)一步向產(chǎn)業(yè)鏈延伸，收購(gòu)KBI Biopharma、Selexis和中美冠科，進(jìn)入生物藥發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)領(lǐng)域，迅速建立起完整體系，未來(lái)也是一個(gè)不可忽視的供應(yīng)商。

此外，藥明生物也是不得不說(shuō)的一家公司。2017年不僅成功在香港證券市場(chǎng)上市交易，還將產(chǎn)能擴(kuò)充到驚人的30000L，與Pall建立聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室意在將成本控制在15美元/克以下，著實(shí)博得不少眼球。

行業(yè)內(nèi)其他老牌企業(yè)，如龍沙、賽默飛、勃林格殷格翰、賽多利斯，也都有大手筆操作。相信這些玩家在未來(lái)的日子里依然會(huì)扮演重要角色，助推生物制藥產(chǎn)業(yè)穩(wěn)步前進(jìn)。