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今天蛋白降解企業(yè)Cedilla宣布獲得Thirdrock的5620萬美元A輪融資，將利用蛋白降解技術開發(fā)靶向非成藥蛋白藥物。Cedilla與其它依靠PROTAC技術平臺的蛋白降解企業(yè)如Arvinas、C4不同，并不是開發(fā)通用蛋白降解技術，而是針對不同靶點的降解動力學選擇調控點降低其穩(wěn)定性，而被細胞內已有的降解機制發(fā)現、降解。所以Cedilla將使用傳統(tǒng)意義上的小分子藥物，而不是分子量更大、PK較差的PROTAC。據說現在已有8個早期項目在進行。

藥源解析

過去兩年是以PROTAC為核心的蛋白降解技術爆發(fā)時期，該技術在靶點確證、口服吸收、晶體結構、選擇性提高等幾個前沿最近都有突破性進展。但是PROTAC需要同時與目標蛋白和一個E3結合酶結合，而現在的技術主要是把兩個配體用化學鏈連接成一個PROTAC分子，所以注定分子量大、柔韌性高，過膜和代謝穩(wěn)定性都面臨挑戰(zhàn)。當然因為PROTAC的催化降解機理令這個障礙比傳統(tǒng)小分子藥物要小，但畢竟還是一個技術障礙。

Cedilla公開的信息不多，但據其網站資料顯示該技術主要依賴對蛋白穩(wěn)定性調控系統(tǒng)的干擾。有些小分子藥物如雄激素受體拮抗劑可以誘導該受體降解，但這種發(fā)現都是偶然遇到。Cedilla希望把這類發(fā)現更加系統(tǒng)化，或者直接與蛋白結合、或通過干擾蛋白的表達后修飾而降低其穩(wěn)定性。另外一個策略是干擾目標蛋白在體內穩(wěn)定存在所需要的蛋白/蛋白復合物，令目標蛋白成為孤家寡人（orphaning）而被降解系統(tǒng)識別降解。當然所以這些技術都需要評價系統(tǒng)支持，Cedilla號稱有一個蛋白組穩(wěn)定性評價系統(tǒng)可以分析大量蛋白的穩(wěn)定性和其降解機理。

和PROTAC比較Cedilla的優(yōu)勢是不需要分子很大的雙功能PROTAC，但缺點是每個靶點都需要單獨研究其穩(wěn)定存在的機理、并通過篩選找到干擾物質，這將是個耗時耗力的模式。雖然理論上仍然只需要催化量藥物，但動力學上更復雜，很多細節(jié)需要時間去研究。PROTAC最吸引人的特征之一是可以在一定程度上改善選擇性，因為與多個類似蛋白結合的PROTAC通常只降解部分蛋白。這個優(yōu)勢在Cedilla技術中將不復存在。

蛋白降解技術的出現是因為多數蛋白靶點無法被傳統(tǒng)小分子或抗體藥物調控，前者受選擇性、過膜性限制，后者目前只能調控細胞外靶點。雖然RNA技術最近也進展迅速，但現在還只能在個別靶點顯示足夠成藥性。Cedilla的技術和另外一個間接調控非成藥蛋白技術、Warp Drive Bio的SMART在一定程度上類似，SMART的成長歷程對Cedilla可能是個benchmark。最近小分子藥物發(fā)現進入瓶頸期，這些新技術的出現可能令這個傳統(tǒng)的支柱板塊重振雄風。