《Nature Reviews Drug Discovery》去年7月發(fā)表的一篇文章顯示，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）相關(guān)靶向藥物共計(jì)475個(gè)，占FDA批準(zhǔn)的所有藥物的34%[1]。

不過(guò)這些藥物均是小分子或多肽，F(xiàn)DA并未批準(zhǔn)任何一款單抗類的GPCR靶向藥物上市，全球范圍內(nèi)此前也僅有日本批準(zhǔn)過(guò)一個(gè)靶向CCR4的GPCR抗體藥物上市（見(jiàn)下表）。。

全球在研GPCR抗體藥物[1]

注：統(tǒng)計(jì)截至2017年6月

GPCR是人體中最大的膜蛋白家族，大約有800多個(gè)家族成員，現(xiàn)階段可以成為藥物靶點(diǎn)的GPCR蛋白大約有370個(gè)，明星藥物利拉魯肽（多肽類藥物）的作用靶點(diǎn)GLP-1R也是屬于GPCR家族。但是GPCR家族成員具有非常保守的空間結(jié)構(gòu)，天然表達(dá)量低、膜蛋白不易純化，有生物學(xué)活性的GPCR抗原難以制備，導(dǎo)致GPCR抗體藥物的開(kāi)發(fā)難度很大。

5月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了安進(jìn)公司Aimovig (erenumab-aooe)上市，患者每月1次自行皮下注射給藥，用于預(yù)防成人偏頭痛。需要指出的是，Aimovig是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）抗體藥物，因?yàn)镃GRP屬于GPCR家族蛋白，這也意味著Aimovig是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)GPCR抗體藥物。

Aimovig的療效在3項(xiàng)臨床研究中得到證實(shí)。第1項(xiàng)研究入組955例有偏頭痛間歇發(fā)作病史的患者，比較Aimovig與安慰劑的療效差異，經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療，給藥組每月頭痛發(fā)作天數(shù)比安慰劑組平均少1~2天；第2項(xiàng)研究入組577例偏頭痛間歇發(fā)作患者，經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療，給藥組每月頭痛發(fā)作天數(shù)比安慰劑組平均少1天；第3項(xiàng)研究入組667例有慢性偏頭痛發(fā)作史的患者，經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療，給藥組每月頭痛發(fā)作天數(shù)比安慰劑組平均少2.5天。研究中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)和便秘。

安進(jìn)/諾華共同享有Aimovig的美國(guó)市場(chǎng)權(quán)利，將Aimovig的治療費(fèi)用定價(jià)為6900美元/年。Express Scripts之前曾警告安進(jìn)/諾華稱8000-10000美元/年的治療費(fèi)用是不可接受的，結(jié)果Aimovig的定價(jià)不僅讓Express Scripts 非常滿意，也遠(yuǎn)低于美國(guó)臨床經(jīng)濟(jì)與評(píng)價(jià)研究所預(yù)估的8500美元/年。

顯然，安進(jìn)已經(jīng)從PCSK9單抗Repatha(Evolocumab)這個(gè)關(guān)鍵產(chǎn)品的定價(jià)上吸取了教訓(xùn)。偏頭痛是一個(gè)數(shù)百億美元的藍(lán)海市場(chǎng)，安進(jìn)Aimovig相比禮來(lái)、Teva候選產(chǎn)品的先發(fā)優(yōu)勢(shì)可能維持不了太久，療效方面也沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)，因此選擇一個(gè)容易被各方接受的價(jià)格盡快占據(jù)市場(chǎng)才是安進(jìn)最看重的。

偏頭痛表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的輕至重度頭痛，發(fā)作時(shí)通常會(huì)頭痛難忍，嚴(yán)重影響睡眠質(zhì)量，伴有惡心、焦慮、抑郁等，會(huì)影響青少年的社交能力和學(xué)習(xí)成績(jī)，對(duì)成人則會(huì)直接導(dǎo)致勞動(dòng)能力下降，影響全球大約10%的人口，女性的發(fā)病率是男性的3倍。美國(guó)大約有3600萬(wàn)例偏頭痛患者，日本有800萬(wàn)例患者，中國(guó)大約1300萬(wàn)例患者。由于病理機(jī)制尚未完全闡明，目前仍無(wú)能夠徹底治愈偏頭痛的藥物。

1990s出現(xiàn)的曲普坦類藥物僅僅是緩解偏頭痛發(fā)作時(shí)的頭痛程度，并不能預(yù)防偏頭痛發(fā)作。自曲普坦類藥物以后，再無(wú)任何具有突破性意義的偏頭痛藥物上市。2014年4月FDA批準(zhǔn)老藥托吡酯（1996年獲批用于預(yù)防癲癇，2004年獲批用于預(yù)防成人偏頭痛）用于預(yù)防青少年的偏頭痛發(fā)作，2015年美國(guó)頭痛學(xué)會(huì)/美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)新發(fā)布的偏頭痛治療指南所做推薦仍是曲普坦類（阿莫曲坦、依立曲坦、羅曲坦、舒馬曲坦和佐米曲坦）、麥角胺衍生物（雙氫麥角胺鼻噴劑和吸入劑）、非甾體類抗炎藥（雙氯芬酸和布洛芬）等老藥，由此可見(jiàn)偏頭痛是一種醫(yī)療需求遠(yuǎn)未得到滿足的疾病。

CGRP的釋放水平在偏頭痛發(fā)作時(shí)明顯增高，而且與頭痛程度正相關(guān)，目前被認(rèn)為是最具潛力的偏頭痛治療和預(yù)防靶點(diǎn)。Aimovig是FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)CGRP單抗藥物，也是近20年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)預(yù)防偏頭痛新藥。曾有樂(lè)觀的分析師預(yù)測(cè)，率先上市的CGRP抑制劑類偏頭痛藥物，產(chǎn)品最高年銷售額可達(dá)125億美元，而后來(lái)者合計(jì)不過(guò)幾十億美元。

參考文獻(xiàn)：

[1] Opportunities for therapeutic antibodies directed at G-protein-coupled receptors. Nat Rev Drug Discov. 16:787–810 (2017).