帕金森病是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，由負責產(chǎn)生多巴胺的某些神經(jīng)元逐漸喪失而引起，它可導致運動受損、肌肉僵硬和震顫等一系列癥狀。帕金森病是全球第二常見的老年神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿茲海默病。據(jù)估計，65歲以上的老年人中約有1-2%的人受此疾病影響，在美國約有100萬人，在全球約700-1000萬人。隨著人口老齡化的加劇，罹患該疾病的人數(shù)還有可能進一步增加。

近日，來自英國的弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute），葛蘭素史克（GSK）和紐卡斯爾大學（Newcastle University）的科學家們發(fā)現(xiàn)一種用于清除細菌感染的免疫機制可能在導致帕金森病方面起了作用：蛋白質LRRK2在結核病（TB）與帕金森病中的作用相似，這個新見解可能為這兩種疾病的治療鋪平道路。

一系列疾病中都存在LRRK2基因的突變，除了結核病和帕金森病之外，還包括克羅恩病（Crohn's Disease）、潰瘍性結腸炎和麻風病等。人們已知帕金森病患者常有LRRK2突變，導致LRRK2蛋白過度活躍。雖然人們正在開發(fā)抑制LRRK2活性的阻斷劑作為帕金森病的潛在療法，但人們尚未完全理解LRRK2突變導致該疾病的原因。

在這起研究中，科學家們研究了巨噬細胞中的LRRK2，巨噬細胞是尋找并摧毀細菌的免疫細胞。實驗用的巨噬細胞感染了能引發(fā)結核病的結核分枝桿菌（Mtb）。利用遺傳學，藥理學和蛋白組學方法，研究者們發(fā)現(xiàn)LRRK2阻礙了免疫細胞消除細菌的關鍵步驟：巨噬細胞會識別并吞噬Mtb，將細菌貯存在胞內(nèi)的吞噬體（phagosomes）中，然后溶酶體（lysosome）會與吞噬體融合，并銷毀其中的細菌。研究者結合遺傳學，藥理學和蛋白質組學，發(fā)現(xiàn)在人和小鼠細胞中LRRK2都能阻止吞噬體與溶酶體的結合，從而阻礙免疫細胞的滅菌效果。如果刪除巨噬細胞中的LRRK2基因，或者采用LRRK2抑制劑，都能降低LRRK2帶來的滅菌阻礙，從而顯著降低Mtb的水平。小鼠試驗的結果與細胞實驗結果類似：當敲除小鼠的LRRK2基因后，小鼠對結核病感染展現(xiàn)出更好的早期免疫應答，并且在感染后兩周，肺中具有更少的Mtb。

據(jù)該論文的聯(lián)合第一作者Susanne Herbst博士介紹，在帕金森病中，稱為 “路易小體（Lewy bodies）”的異常蛋白會聚集在大腦的神經(jīng)元中造成損傷。研究者認為，在帕金森患者的大腦中，是過度活躍的LRRK2蛋白阻礙了免疫細胞有效清除細胞殘骸，導致異常蛋白質的累積。“通過研究結核病，我們發(fā)現(xiàn)了一個可能的原因，解釋了LRRK2突變?yōu)楹问桥两鹕〉倪z傳風險因素。” Herbst博士評價說。這起發(fā)現(xiàn)或可解釋LRRK2抑制劑用于治療帕金森病的機理。

▲該研究的圖示（圖片來源：《The EMBO Journal》)

這項研究除了為帕金森病研究開拓出新疆界之外，還顯示了LRRK2抑制劑有望成為抗擊結核病的一種強有力的新方式。結核病每年在全球殺死167萬人，并且耐藥結核病例還呈上升趨勢，而世界衛(wèi)生組織（WHO）批準的唯一一種結核病疫苗卡介苗（BCG）在成人中療效不一，所以新式結核病療法尚有很大用武之地。“用于治療帕金森病的LRRK2抑制劑已經(jīng)在開發(fā)中，我們可以測試它們治療結核病的效果。這應該相對簡單，因為結核病感染肺部，所以LRRK2抑制劑不需要像在帕金森病中一樣穿過血腦屏障。”論文資深作者，弗朗西斯·克里克研究所的Max Gutierrez博士評價說。

我們希望在機理闡明后，更多針對LRRK2的療法能給結核病患者與帕金森病患者帶來好消息。

參考資料

[1] A proteinlinking Parkinson's and tuberculosis could spur better drugs for both

[2] Linkbetween tuberculosis and Parkinson's disease discovered