筆者在上一篇文章阿爾茨海默病的新藥研發(fā)困局中寫(xiě)過(guò)阿爾茨海默病的歷史，三種主流的假說(shuō)，以及主流藥物的研發(fā)歷程。本文將重點(diǎn)介紹最近幾年內(nèi)阿爾茨海默病領(lǐng)域的理論和新藥研發(fā)進(jìn)展以及未來(lái)的發(fā)展方向。

哥倫比亞作家馬爾克斯在《百年孤獨(dú)》中寫(xiě)過(guò)這樣幾段話：

何塞·阿爾卡蒂奧·布恩迪亞意識(shí)到失眠癥已經(jīng)侵入鎮(zhèn)子，于是便召集起各家家長(zhǎng)，把自己所知的失憶癥情形講給他們聽(tīng)。眾人決定采取措施防止災(zāi)難擴(kuò)展到大澤區(qū)的其他村鎮(zhèn)。他們把用金剛鸚鵡跟阿拉伯人換來(lái)的小鈴鐺從山羊脖子上摘下，放在鎮(zhèn)子入口供那些不顧崗哨勸告，堅(jiān)持進(jìn)鎮(zhèn)的來(lái)客使用。

當(dāng)父親不安地告訴他自己童年最深刻的記憶都已消失時(shí)，奧雷里亞諾向他傳授了這一方法。何塞·阿爾卡蒂奧·布恩迪亞先在家中實(shí)行，而后推廣到全鎮(zhèn)。他用小刷子蘸上墨水給每樣?xùn)|西注明名稱(chēng)：桌子，椅子，鐘，門(mén)，墻，床，平鍋。他又到畜欄為動(dòng)物和植物標(biāo)上名稱(chēng)：奶牛，山羊，豬，母雞，木薯，海芋，香蕉。隨著對(duì)失憶各種可能癥狀的研究不斷深人，他意識(shí)到終會(huì)有那么一天，人們即使能通過(guò)標(biāo)簽認(rèn)出每樣事物，仍會(huì)記不起它的功用。于是他又逐一詳加解釋。就這樣，人們繼續(xù)在捉摸不定的現(xiàn)實(shí)中生活，只是一旦標(biāo)簽文字的意義也被遺忘，這般靠詞語(yǔ)暫時(shí)維系的現(xiàn)實(shí)終將一去不返。

馬爾克斯在《百年孤獨(dú)》中虛構(gòu)了布恩迪亞家族的故事。在這個(gè)故事中馬孔多居民的曾飽受失眠癥的困擾。而這種失眠癥的癥狀與阿爾茨海默病的病癥存在很多的重合。

我們不清楚這段虛構(gòu)的故事是否是來(lái)源于馬爾克斯的生活經(jīng)歷，但馬爾克斯的故鄉(xiāng)哥倫比亞確實(shí)是家族性阿爾茨海默病肆虐最嚴(yán)重的地方。

從十五世紀(jì)到十七世紀(jì)，當(dāng)歐洲人跨越大西洋來(lái)到美洲新大陸，與他們一同到達(dá)這個(gè)新世界的還有一些致命的疾病，比如天花，麻疹，以及黃熱病。但也許這些西班牙征服者 (Spanish Conquistador)從未曾料想到，與他們一同到達(dá)哥倫比亞的，還有阿爾茨海默病。

哥倫比亞北部的安蒂奧基亞省有著全世界最大的家族性阿爾茨海默癥病人群體。2013年的一項(xiàng)研究顯示，導(dǎo)致這些人產(chǎn)生家族性阿爾茨海默病的PSEN1 E280A 基因突變，正是來(lái)源于370多年前的一位西班牙征服者 [1]。

到了21世紀(jì)，這位征服者依然有著5000名后代。而這其中大約有1500人攜帶這種突變。由于攜帶這種基因突變，這些人最終都難逃身患阿爾茨海默病的厄運(yùn)。

阿爾茨海默病一般只發(fā)生于65歲以上的老年人群體中，而該家族患者發(fā)病的平均年齡只有45歲。而且從出現(xiàn)癥狀到患者死亡通常也只有8年的時(shí)間。

阿爾茨海默病領(lǐng)域的藥物研發(fā)一直是臨床試驗(yàn)失敗的重災(zāi)區(qū)。幾十年的時(shí)間里，有無(wú)數(shù)的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。但截至目前我們依然沒(méi)有找到任何一款能夠阻止疾病進(jìn)展的藥物。

然而在這幾十年的時(shí)間里，我們對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)一直在不斷的深入?；蛟S，基于這個(gè)安蒂奧基亞病人群體的研究能為阿爾茨海默病藥物的研發(fā)提供新的希望。

淀粉蛋白假說(shuō)的謎團(tuán)

過(guò)去幾十年間，有數(shù)百個(gè)在研的阿爾茨海默病治療藥物進(jìn)入臨床前或者臨床研究，而其中的很大一部分藥物是基于淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)進(jìn)行設(shè)計(jì)的。

淀粉蛋白假說(shuō)起始于阿爾茨海默病患者死亡之后的腦部尸檢分析。阿爾茨海默病一個(gè)很重要的特征是病人腦部斑塊的形成。很早之前科研人員就在斑塊中發(fā)現(xiàn)了beta淀粉蛋白，而之后學(xué)者基于淀粉蛋白提出的淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)，該假說(shuō)對(duì)該領(lǐng)域的藥物研發(fā)一直都有著極其重要的影響。

淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為腦內(nèi)beta淀粉蛋白的蓄積是疾病病理過(guò)程的關(guān)鍵步驟。病人腦內(nèi)出現(xiàn)的過(guò)量beta淀粉蛋白最終會(huì)出現(xiàn)聚集，并形成慢性炎癥以及氧化應(yīng)激等細(xì)胞效應(yīng)。

通常在淀粉蛋白出現(xiàn)腦內(nèi)蓄積的一二十年之后，Tau蛋白功能會(huì)開(kāi)始出現(xiàn)問(wèn)題，使Tau蛋白無(wú)法正常地去穩(wěn)定神經(jīng)元的細(xì)胞骨架，最終Tau蛋白會(huì)聚集并形成纏結(jié)。而此時(shí)神經(jīng)元便開(kāi)始死亡，并且出現(xiàn)癡呆癥的癥狀。

淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)有著眾多的證據(jù)作為支撐，而且隨著淀粉蛋白研究的增多，淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)的理論就看似越完整。關(guān)于淀粉蛋白假說(shuō)可參考這幾篇論文 [2-4]。因此靶向淀粉蛋白來(lái)開(kāi)發(fā)藥物也是一件很合情理的事情。

靶向淀粉蛋白的藥物開(kāi)發(fā)策略非常多，但主流的方式主要有兩種。其中的一種策略是通過(guò)阻斷腦內(nèi)的一種酶BACE來(lái)減少beta淀粉蛋白的生成。

除了開(kāi)發(fā)BACE抑制劑，另一種關(guān)注度非常高的策略是開(kāi)發(fā)靶向淀粉蛋白的單克隆抗體，從而抑制腦內(nèi)斑塊的形成，這兩類(lèi)藥物的研發(fā)歷程在本文開(kāi)篇提到的文章中已經(jīng)介紹過(guò)：早期的臨床試驗(yàn)顯示部分藥物的確能夠產(chǎn)生一定的療效，但是到了III期臨床試驗(yàn)卻幾乎全都失敗。

今年2月，默沙東中止了其BACE1抑制劑Verubecestat (MK-8931)的三期臨床。幾周前禮來(lái)/阿斯利康宣布終止其BACE抑制劑lanabecestat的研發(fā)。而在今年一月，輝瑞在經(jīng)歷了bapineuzumab等失敗之后決定完全退出阿爾茨海默病的研究領(lǐng)域。

其實(shí)不僅是臨床研究，淀粉蛋白領(lǐng)域藥物的藥效學(xué)評(píng)價(jià)也存在著很多的困難。

一般認(rèn)為可溶性的beta淀粉蛋白低聚物是毒性最大的一種形式，但問(wèn)題在于低聚物的種類(lèi)非常多，比如這些低聚物可以是二聚體，三聚體，六聚體，十二聚體，而僅六聚體就已經(jīng)有五種形式。

不僅如此，這些低聚的beta淀粉蛋白純化也存在重重問(wèn)題，因?yàn)檫@些低聚物的聚合過(guò)程具有高度的濃度依賴(lài)性，如果試圖去分離其中的一種低聚物，那么這些聚合物會(huì)形成新的平衡態(tài)，產(chǎn)生新的聚合物形式。

除了聚合過(guò)程，淀粉蛋白本身也會(huì)存在差異，比如不同長(zhǎng)度，有著不同化學(xué)修飾的淀粉蛋白都能夠產(chǎn)生相互作用，相互結(jié)合。而這些結(jié)構(gòu)的差異也同樣會(huì)影響聚合過(guò)程以及聚合物的毒性。

因此科研人員在進(jìn)行藥物研究的時(shí)候經(jīng)常會(huì)避開(kāi)分子水平的實(shí)驗(yàn)，只在細(xì)胞以及動(dòng)物水平對(duì)藥效進(jìn)行評(píng)價(jià)。但無(wú)論是細(xì)胞水平還是動(dòng)物水平實(shí)驗(yàn)，這些研究也同樣會(huì)存在非常多的缺陷。

比如直到最近幾年，實(shí)驗(yàn)種常用的細(xì)胞仍然是腫瘤細(xì)胞株，利用外源性的beta淀粉蛋白來(lái)使胞內(nèi)的淀粉蛋白濃度提高，使其產(chǎn)生病理性變化。但是通過(guò)這種方式來(lái)模擬人腦內(nèi)的能夠持續(xù)幾十年時(shí)間的病理變化顯然是很不現(xiàn)實(shí)的。動(dòng)物模型也會(huì)存在類(lèi)似的問(wèn)題。

因此即使在進(jìn)入臨床研究之前，我們對(duì)于這些藥物很難有比較大的信心。但以上這些問(wèn)題只是增加了藥物開(kāi)發(fā)的難度，藥物是否能夠產(chǎn)生預(yù)期的療效還需要通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)。

現(xiàn)在很清楚的是，至少目前來(lái)看現(xiàn)在仍然沒(méi)有任何一款藥物能夠明確地減緩病人病情進(jìn)展。到底是什么原因?qū)е铝诉@些藥物臨床試驗(yàn)的失敗？

我相信沒(méi)有人能夠給出確切的答案。但現(xiàn)在確實(shí)存在一些理論試圖對(duì)此進(jìn)行解釋?zhuān)夷壳耙惨呀?jīng)有一些臨床試驗(yàn)正在對(duì)這些理論進(jìn)行驗(yàn)證。

假說(shuō)不成立？

對(duì)于基于淀粉蛋白假說(shuō)的臨床試驗(yàn)的失敗，很多人給出的解釋是淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)是不成立的，是錯(cuò)誤的，似乎目前的所有的大型臨床試驗(yàn)失敗都指向了這一點(diǎn)。

但無(wú)論淀粉蛋白假說(shuō)是否成立，至少在很早之前大家就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)中的“級(jí)聯(lián)”二字是非常不準(zhǔn)確的。因?yàn)楹苊黠@這并不是一個(gè)線性的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在這個(gè)過(guò)程種會(huì)存在很多的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。而且炎癥以及氧化應(yīng)激的形成并不完全是由于淀粉蛋白的聚集導(dǎo)致的。

淀粉蛋白假說(shuō)大概是制藥領(lǐng)域中的最大謎團(tuán)之一，至于淀粉蛋白假說(shuō)是否真的無(wú)法成立，我覺(jué)得現(xiàn)在還不到下結(jié)論的時(shí)候。

更好的藥物？

之所以在很多藥物III期臨床試驗(yàn)失敗之后，依然有很多人支持淀粉蛋白假說(shuō)，是因?yàn)樗麄冇X(jué)得目前處于研發(fā)后期的這些藥物性質(zhì)存在很大差異，這些藥物能夠作用于不同形式的淀粉蛋白，因此其中一些藥物的失敗不等于其他藥物也同樣會(huì)失敗。

比如很多人認(rèn)為solanezumab能夠靶向腦內(nèi)胞外的可溶性beta淀粉蛋白單體，該抗體的目的并不是清除已經(jīng)聚集形成的淀粉蛋白斑塊。因此很多人認(rèn)為solanezumab的失敗并不會(huì)影響那些作用于低聚物或者斑塊的抗體藥物的成功。

至于靶向斑塊的藥物banpineuzumab以及gantenerumab，很多人認(rèn)為這兩種藥物的失敗只是由于劑量問(wèn)題。

而B(niǎo)iogen也確實(shí)對(duì)該公司的aducanumab給予厚望，從公開(kāi)的早期臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，該藥物也確實(shí)表現(xiàn)出了一定的潛力 [5]。但能否在III期臨床試驗(yàn)中成功，現(xiàn)在還是未知數(shù) (Clinical trial: NCT02484547, NCT02477800)。

也在此提醒一句，verubecestat也曾在2016年發(fā)表過(guò)強(qiáng)有力的早期數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)顯示該藥物能夠有效降低人和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物血漿，腦內(nèi)以及CSF中的β40, Aβ42, and sAPPβ濃度 [6]，但最終該藥物也沒(méi)能夠產(chǎn)生預(yù)期的療效。

早期干預(yù)？

除了以上這些理論，可能目前關(guān)于這些藥物臨床失敗最流行的理論還是認(rèn)為，病人在出現(xiàn)在癥狀之后已經(jīng)無(wú)法使用這些藥物進(jìn)行干預(yù)。淀粉蛋白聚集在患者出現(xiàn)癥狀的15年前就已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)，而在癥狀出現(xiàn)之后這些損傷已經(jīng)難以修復(fù)。

為了能夠?qū)膊∵M(jìn)行更早期的干預(yù)，科研人員必須設(shè)法找到那些尚未出現(xiàn)癥狀，但是在十年或者更長(zhǎng)時(shí)間之后會(huì)發(fā)病的群體。

很顯然類(lèi)似安蒂奧基亞病人群體這樣的家族性阿爾茨海默病群體是進(jìn)行這一類(lèi)型研究的非常好的選擇。

而且科研人員能夠很好地預(yù)測(cè)這些人疾病開(kāi)始的年齡。因?yàn)檫@些攜帶遺傳缺陷基因的人最終都會(huì)出現(xiàn)疾病，而疾病出現(xiàn)的年齡與他們親代出現(xiàn)癥狀的年齡比較接近。

與之相關(guān)的DIAN trial會(huì)測(cè)試兩款實(shí)驗(yàn)性的單抗，羅氏的gantenerumab以及禮來(lái)的solanezumab在FAD群體中的有效性。雖然這兩款藥物之前均曾在大型的III期臨床試驗(yàn)中失敗，但或許針對(duì)這一病人群體，這些藥物真的可以產(chǎn)生療效。

如果這項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)軌虺晒Φ脑?，?duì)于受FAD困擾的群體來(lái)說(shuō)會(huì)是一件好事。但是即很使成功，由于家族性阿爾茨海默病患者群體所占的比例非常小，對(duì)于另外百分之九十多的患者群體是否有效也是未知數(shù)。

所以現(xiàn)在也有一些不愿意等待DIAN臨床試驗(yàn)結(jié)果的研究人員，他們希望采另一種方式對(duì)這一理論進(jìn)行驗(yàn)證。

但在這之前，他們必須找到一種檢測(cè)方法來(lái)鑒別那些尚未出現(xiàn)認(rèn)知功能問(wèn)題，但在未來(lái)數(shù)年或者十?dāng)?shù)年內(nèi)將會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀的群體。

對(duì)于普通人來(lái)說(shuō)，判斷一名死于阿爾茨海默病的病人大腦與常人大腦的差異也不是一件難事。這些患者的大腦出現(xiàn)萎縮，并且散布著beta蛋白產(chǎn)生的斑塊以及Tau蛋白形成的纏結(jié)。

但從藥物研發(fā)的角度來(lái)講，尸檢顯然不是一個(gè)好的疾病診斷方法，雖然這種方法很長(zhǎng)一段時(shí)間里一直是疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

在病人仍然存活的時(shí)候，醫(yī)生只能夠通過(guò)記憶力等方面的測(cè)試來(lái)對(duì)患者的病情進(jìn)行評(píng)估，但正如上文說(shuō)到的那樣，在患者出現(xiàn)病情的時(shí)候，大概已經(jīng)錯(cuò)失了疾病干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)。

本世紀(jì)初，匹茲堡大學(xué)的科研人員將淀粉蛋白組織染料 thioflavin T結(jié)構(gòu)中插入C-11，得到了Pittsburgh Compound B (PiB)。該化合物能夠用于PET腦部掃描，可以很有效的篩選病人。但是該化合物的半衰期很短，因此在這之后又出現(xiàn)了一些基于F-18的化合物，這些化合物的半衰期更長(zhǎng)。

這種技術(shù)技術(shù)的應(yīng)用對(duì)于臨床試驗(yàn)中入組患者的篩選有很大的幫助。在65歲以上的人群中，如果沒(méi)有出現(xiàn)認(rèn)知功能問(wèn)題但腦內(nèi)開(kāi)始出現(xiàn)淀粉蛋白聚集，那么就會(huì)被認(rèn)為是這一疾病的高危人群。

2015年開(kāi)始的EARLY trail正在測(cè)試Janssen的BACE1抑制劑Atabecestat用于這一群體的有效性 (NCT02569398)。A4臨床試驗(yàn)開(kāi)始于2014年，評(píng)價(jià)的是禮來(lái)的solanezumab。

考慮到從出現(xiàn)淀粉蛋白聚集到出現(xiàn)認(rèn)知功能癥狀需要十年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，這些臨床試驗(yàn)的周期也會(huì)很長(zhǎng)。EARLY試驗(yàn)預(yù)計(jì)將會(huì)在2024年結(jié)束。

這些早期干預(yù)的臨床試驗(yàn)中使用的藥物，很多都已經(jīng)被證實(shí)能夠降低淀粉蛋白水平。如果這些臨床試驗(yàn)失敗的話也將意味著淀粉蛋白假說(shuō)的終結(jié)。

Tau蛋白的復(fù)興

從beta淀粉蛋白發(fā)現(xiàn)至今的幾十年內(nèi)，淀粉蛋白假說(shuō)一直是AD領(lǐng)域新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，但是隨著很多靶向淀粉蛋白藥物的失敗，最近幾年內(nèi)靶向Tau蛋白的藥物也開(kāi)始吸引越來(lái)越多的關(guān)注。

Tau蛋白的病理過(guò)程也很復(fù)雜，涉及多個(gè)過(guò)程?；颊咴诎Y狀出現(xiàn)之前就能夠在腦內(nèi)看到病理性的Tau蛋白的出現(xiàn)，而神經(jīng)纖維纏結(jié)是在疾病的后期出現(xiàn)。

在纏結(jié)形成之前，Tau蛋白就會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后修飾的異常，比如磷酸化，乙?；惓?，或者Tau蛋白長(zhǎng)度出現(xiàn)變化，從而與正常的Tau蛋白形成明顯差異。這些過(guò)程都有可能成為藥物干預(yù)的靶點(diǎn)。

靶向Tau蛋白的療法最初主要集中在激酶抑制劑，Tau蛋白聚合抑制劑，以及微管穩(wěn)定劑上。靶向Tau蛋白的大部分藥物的研發(fā)因?yàn)闊o(wú)效或者毒性的問(wèn)題而被停止。

但該領(lǐng)域目前處于臨床階段的大部分藥物屬于免疫療法。相比淀粉蛋白而言，Tau蛋白與認(rèn)知功能的損傷相關(guān)性更強(qiáng)，因此在癥狀出現(xiàn)之后，靶向Tau蛋白的療法相比靶向beta淀粉蛋白的藥物可能會(huì)產(chǎn)生更好的療效，至少?gòu)睦碚撋蟻?lái)講是這樣。

我們還需要等待很長(zhǎng)的時(shí)間才能夠知道這些藥物是否真的有效。目前來(lái)看確實(shí)很難評(píng)估該領(lǐng)域大部分藥物的前景如何，但我依然覺(jué)得從淀粉蛋白療法轉(zhuǎn)向靶向Tau蛋白的療法并不是一種進(jìn)步，而是一種多次失敗之后的無(wú)奈之舉。

靶向Tau蛋白藥物的臨床研究現(xiàn)狀 [7]

靶向小膠質(zhì)細(xì)胞

靶向淀粉蛋白藥物接連受挫的影響不僅使一些制藥公司將研究方向轉(zhuǎn)向Tau蛋白研究領(lǐng)域，其實(shí)我們也可以明顯感受到最近幾年小膠質(zhì)細(xì)胞的相關(guān)研究在逐漸增多。

雖然小膠質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)成為阿爾茨海默病的熱門(mén)研究領(lǐng)域，但目前我們對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的理解還非常粗淺，這也極大提高了該領(lǐng)域藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

小膠質(zhì)細(xì)胞似乎處于炎癥以及神經(jīng)退行的中心地位。這類(lèi)細(xì)胞可以對(duì)神經(jīng)元及其突觸提供保護(hù)作用，另外也可以像其他吞噬細(xì)胞一樣產(chǎn)生吞噬作用。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞遇到如beta淀粉蛋白或者細(xì)胞殘骸等異常的細(xì)胞/分子之后，能夠被活化并將其清除。

關(guān)于神經(jīng)炎癥與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究其實(shí)很早就有，見(jiàn)上一篇文章。當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)很多非甾體抗炎藥能夠?qū)拱柎暮Ｄ?，產(chǎn)生保護(hù)作用。但本世紀(jì)初關(guān)于COX抑制劑的臨床研究卻沒(méi)有取得成功。RAGE抑制劑也屬于抗炎領(lǐng)域的一種新藥研發(fā)思路。但今年4月vTv Therapeutics宣布其RAGE抑制劑azeliragon的 III期臨床試驗(yàn)也同樣遭遇失敗。

但這些臨床試驗(yàn)失敗顯然沒(méi)有使人們喪失對(duì)炎癥相關(guān)研究的熱情。2013年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的兩項(xiàng)重要研究發(fā)現(xiàn)某些TREM2基因變異能夠顯著提高阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn) [8-9]。

腦內(nèi)的TREM2主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞表面，因此這些研究也促使人們開(kāi)始研究如何高效地靶向小膠質(zhì)細(xì)胞，調(diào)節(jié)其功能。但腦內(nèi)的炎癥并不總是有害的，炎癥反應(yīng)同樣也可以產(chǎn)生保護(hù)性作用。相比COX抑制劑，TNF抑制劑，或者作用于IL-6，IL-2通路的藥物，靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的療法可能會(huì)產(chǎn)生一些不同的效果。

雖然目前我們對(duì)于小膠質(zhì)細(xì)胞的功能了解的并不十分清楚，但至少目前已經(jīng)有很多證據(jù)表明小膠質(zhì)細(xì)胞在疾病的病理過(guò)程中即能產(chǎn)生有益的作用，也能夠產(chǎn)生有害的作用。

在疾病的早期，小膠質(zhì)細(xì)胞能夠監(jiān)測(cè)并清除死亡細(xì)胞，毒性淀粉蛋白斑塊以及Tau纏結(jié)。但是隨著疾病的進(jìn)展，持續(xù)處于活化狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞的清除能力可能會(huì)變得越來(lái)越低效，反而會(huì)釋放有害的細(xì)胞因子對(duì)周?chē)纳窠?jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生損傷。

如果是這樣的話，新藥研發(fā)人員必須將有害的小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為有利的小膠質(zhì)細(xì)胞。毫無(wú)疑問(wèn)這不會(huì)是一件容易的事情，而Denali的RIPK1抑制劑是首個(gè)驗(yàn)證這種策略的藥物。RIPK1處于經(jīng)典TNFR1炎癥通路的下游，Denali認(rèn)為如果抑制RIPK1，則能夠抑制炎癥，使小膠質(zhì)細(xì)胞回歸正常的狀態(tài)。

靶向TREM2的藥物同樣能夠調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能。但相比靶向RIPK1的藥物，靶向TREM2的藥物能夠?qū)π∧z質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生不同的作用，因?yàn)镽IPK1主要是調(diào)節(jié)炎癥作用，而TREM2能夠介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬腦內(nèi)死亡細(xì)胞以及beta淀粉蛋白的能力。

但是問(wèn)題在于，我們是該提高這一功能還是降低TREM2的功能呢？至少在動(dòng)物模型的研究中，不同研究對(duì)于TREM2功能的解釋并不相同，甚至得出相反的結(jié)論。一些研究發(fā)現(xiàn)敲除小鼠的TREM2能夠產(chǎn)生保護(hù)作用，而另一些研究卻發(fā)現(xiàn)敲除TREM2能夠產(chǎn)生有害作用。

去年P(guān)NAS上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示TREM2在疾病的早期能夠提供保護(hù)作用，但是在出現(xiàn)Tau病理變化之后卻能夠促進(jìn)疾病的進(jìn)展 [10]。也就是說(shuō)TREM2的功能具有階段性，在不同的病理狀態(tài)下產(chǎn)生不同的作用。

所以讀到這也可以明顯的看出小膠質(zhì)細(xì)胞領(lǐng)域的藥物研發(fā)并不比其他領(lǐng)域難度更小。阿爾茨海默病是一種很復(fù)雜的疾病，以目前對(duì)于該疾病的理解程度以及現(xiàn)在的新藥研發(fā)水平來(lái)看，想要在出現(xiàn)嚴(yán)重認(rèn)知功能損傷之后逆轉(zhuǎn)病情幾乎是不可能完成的事情。

也許aducanumab的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛉〉贸晒?，也許預(yù)防性試驗(yàn)?zāi)軌蜻_(dá)到預(yù)期的目標(biāo)，如果這些藥物能夠成功上市，對(duì)于病人及家屬來(lái)說(shuō)也是一種安慰。

Life is hard.

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