美國生物制藥公司Ionis Pharmaceuticals近日宣布，歐盟委員會（EC）已批準(zhǔn)Tegsedi（inotersen）用于遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）成人患者，治療其第1階段或第2階段多發(fā)性神經(jīng)病變。值得一提的是，此次批準(zhǔn)使Tegsedi成為全球首個獲批治療hATTR的藥物。

此次批準(zhǔn)，是基于關(guān)鍵性III期臨床研究NEURO-TTR的數(shù)據(jù)。該研究是一項為期15個月的隨機（2:1）、雙盲、安慰劑對照、國際性臨床研究，在172例伴發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病變癥狀的hATTR成人患者中開展，評估了Tegsedi對患者神經(jīng)功能（評價指標(biāo)：改良神經(jīng)病變損害評分[mNIS+7]相對基線的變化）和生活質(zhì)量（評價指標(biāo)：Norfolk QOL-DN生活質(zhì)量評分相對基線的變化）的影響。

數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，Tegsedi治療組在共同主要終點神經(jīng)功能和生活質(zhì)量方面經(jīng)歷了早期、持續(xù)、非常顯著的獲益。此外，Tegsedi治療組有相當(dāng)多的患者在2個共同主要終點評測的疾病癥狀方面相對基線表現(xiàn)出改善。Tegsedi顯示的臨床益處與甲狀腺素（TTR）蛋白的大量降低有關(guān)，這是hATTR淀粉樣變性的內(nèi)在病因。該研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)已于本月初發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）：Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis

需要注意的是，Tegsedi與血小板減少癥和腎小球腎炎風(fēng)險相關(guān)，需要加強監(jiān)測以支持對這些風(fēng)險的早期識別和管理。在臨床研究中，Tegsedi治療期間最常觀察到的不良事件為注射部位反應(yīng)，Tegsedi治療組其他最常見的不良事件（≥10%）包括：惡心、貧血、頭痛、發(fā)熱、周圍水腫、寒戰(zhàn)、嘔吐、血小板減少癥和血小板計數(shù)下降。

hATTR是一種罕見的進(jìn)展性、系統(tǒng)性、致死性遺傳性神經(jīng)疾病，是由于TTR淀粉樣蛋白異常形成和聚集并沉積在全身多個器官和組織，包括周圍神經(jīng)、心臟、腸道、眼睛、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺和骨髓。在這些組織和器官中，TTR淀粉樣沉積物的逐漸積累會導(dǎo)致感覺、運動和自主神經(jīng)功能障礙，常常對患者生活的多個方面有致衰性作用。hATTR患者常表現(xiàn)混合表型，并經(jīng)歷多發(fā)性神經(jīng)病和心肌病的重疊癥狀。伴發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病癥狀的hATTP患者分為3個階段：第1階段患者不需要步行輔助，第2階段患者需要步行輔助，第3階段患者依賴輪椅。

最終，hATTR會在癥狀發(fā)作的3-15年內(nèi)導(dǎo)致死亡。目前，hATTR患者的治療選擇非常有限，還沒有疾病修飾藥物獲批。據(jù)估計，在全球范圍內(nèi)，大約有5萬例hATTR淀粉樣變性患者。

Tegsedi是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，可抑制TTR蛋白（包括突變型和野生型）的生成。在臨床研究中，該藥治療大大降低了TTR蛋白水平。用藥方面，Tegsedi具有每周一次、自我皮下注射的便利性；且在治療hATTR方面具有良好的效益風(fēng)險，患者神經(jīng)病變和生活質(zhì)量方面獲得實質(zhì)性改善，并與TTR突變類型、疾病分期或心肌病存在均無關(guān)。

目前，Tegsedi也正在接受美國、加拿大的監(jiān)管審查。在美國，F(xiàn)DA將于2018年10月6日做出最終審查決定，F(xiàn)DA已授予Tegsedi孤兒藥資格和快速通道地位。EMA此前也已授予該藥孤兒藥資格。

Ionis公司是反義RNA療法方面的行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者，已利用其專有的反義RNA技術(shù)，創(chuàng)建了一個龐大的首創(chuàng)或同類最佳的藥物管線，在研藥物超過40種，并與多個行業(yè)巨頭達(dá)成了戰(zhàn)略合作。加上Tegsedi，Ionis公司已有3個反義RNA藥物獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，另2個藥物分別為Kynamro和Spinraza，前者用于治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH），后者用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）。此外，Ionis公司還有1款反義RNA藥物Waylivra（volanesorsen）已成功完成III期臨床，目前正在接受美國和歐盟的監(jiān)管審查。

Ionis公司處于臨床3期及以上的在研藥物（來自Ionis公司官網(wǎng)）

RNAi vs 反義RNA

值得一提的是，RNAi療法開發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)Alnylam制藥公司也有一款治療hATTR的RNAi藥物patisiran正在接受美歐的監(jiān)管審查。美國方面，F(xiàn)DA預(yù)計將在8月11日做出最終審查決定。如果獲批，該藥將是RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)整整20年以來上市的首款RNAi藥物。

patisiran是一種通過靜脈注射的RNAi藥物，每3周靜脈輸注一次。該藥旨在靶向并沉默特異的信使RNA（mRNA），阻斷TTR蛋白的生成，這可能有助于減少沉積并促進(jìn)TTR淀粉樣蛋白在外周組織中的清除，并恢復(fù)這些組織的功能。

根據(jù)已發(fā)布的III期臨床研究數(shù)據(jù)，在療效方面，patisiran與Tegsedi相比更勝一籌，而且還能夠顯著改善心肌病。

業(yè)界對patisiran的商業(yè)前景也十分看好。今年6月，EvaluatePharma發(fā)布報告《World Preview 2018，Outlook to 2024》，盤點了全球20個最有價值的研發(fā)項目，patisiran將以44.73億美元的凈現(xiàn)值（NPV）位列第18位，并預(yù)測其在2024年的銷售額將達(dá)到13.08億美元。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

文章參考來源：Akcea and Ionis Announce Approval of TEGSEDI™ (inotersen) in the European Union