本文中，小編整理了多篇研究報(bào)告，共同解讀近年來(lái)科學(xué)家們?cè)谌旧|(zhì)研究領(lǐng)域取得的重要成果，與大家一起學(xué)習(xí)！

【1】Science：重大進(jìn)展！利用sci-CAR方法同時(shí)分析上千個(gè)細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄組和染色質(zhì)可接近性

doi：10.1126/science.aau0730

不同細(xì)胞類型的基因組可能是相同的，但是它們的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組不是相同的。表觀基因組由一組影響每個(gè)細(xì)胞的基因組發(fā)揮何種功能的標(biāo)記組成，而轉(zhuǎn)錄組指的是在某一特定條件下，細(xì)胞內(nèi)所有轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的集合。轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物經(jīng)翻譯后會(huì)產(chǎn)生蛋白。

在RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，細(xì)胞僅能夠接近它們的染色質(zhì)包裝的雙鏈基因組的某些部分。鑒于這種接近在不同細(xì)胞類型之間存在著變化，因此染色質(zhì)可接近性有助于確定多細(xì)胞生物體中多種細(xì)胞的形狀、功能和多樣性。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員開(kāi)發(fā)出一種同時(shí)分析數(shù)千個(gè)細(xì)胞中每個(gè)細(xì)胞的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組的方法。他們將這種方法稱為sci-CAR。相關(guān)研究結(jié)果于2018年8月30日在線發(fā)表在Science期刊上。

【2】Cell：重大進(jìn)展！首次構(gòu)建出哺乳動(dòng)物單細(xì)胞染色質(zhì)可接近性圖譜

doi：10.1016/j.cell.2018.06.052

科學(xué)家們對(duì)DNA纏繞和包裝到所謂的染色質(zhì)中的方式感興趣，這是因?yàn)檫@會(huì)影響每個(gè)細(xì)胞中可用到的遺傳信息。DNA就像串在一根繩子上的念珠。在這些分子“念珠”移動(dòng)的地方會(huì)有空間形成，這樣蛋白就能夠訪問(wèn)和“讀取”遺傳信息。這種狀態(tài)或者說(shuō)這種基因組特征就是染色質(zhì)可接近性（chromatin accessibility， 也譯作染色質(zhì)開(kāi)放性）。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)的研究人員利用他們之前開(kāi)發(fā)出的一種被稱作sci-ATAC-seq的測(cè)定方法分析了來(lái)自13種成年雄性小鼠組織的近10萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。這些組織是骨髓、大腸、心臟、腎臟、肝臟、肺部、小腸、脾臟、睪丸、胸腺、全腦、小腦和大腦前額皮層。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年8月23日的Cell期刊上。

【3】?jī)善狽ature首次重建出染色質(zhì)重塑蛋白-核小體的三維結(jié)構(gòu)

doi：10.1038/s41586-018-0029-y doi：10.1038/s41586-018-0021-6

高等生物的基因組DNA被緊湊地包裹在細(xì)胞的細(xì)胞核中。DNA緊密地纏繞在大量的被稱作核小體的組蛋白線軸上。比如，人細(xì)胞以這種方式容納長(zhǎng)約兩米的DNA。然而，基因必須不斷經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄過(guò)程形成信使RNA（mRNA）來(lái)指導(dǎo)蛋白合成。此外，整個(gè)DNA在細(xì)胞分裂之前必須完成復(fù)制，而且DNA損傷也需要加以修復(fù)。因此，細(xì)胞必須有方法積極授予對(duì)它的基因組的訪問(wèn)權(quán)限。

這正是染色質(zhì)重塑蛋白（chromatin remodeler， 也譯作染色質(zhì)重塑劑）發(fā)揮作用的時(shí)候。染色質(zhì)重塑蛋白發(fā)揮著至關(guān)重要的作用：它們通過(guò)在核小體上來(lái)回地滑動(dòng)來(lái)拆開(kāi)DNA片段，替換單個(gè)組蛋白，讓DNA片段釋放出來(lái)用于轉(zhuǎn)錄，并且最終在轉(zhuǎn)錄完成時(shí)再次壓縮它。鑒于所有的這一切都是以高度動(dòng)態(tài)的方式發(fā)生的，染色質(zhì)重塑蛋白讓細(xì)胞能夠快速地對(duì)它們的環(huán)境中的變化作出反應(yīng)---這對(duì)啤酒酵母和人細(xì)胞都是如此。在介導(dǎo)基因可及性（gene accessibility）時(shí)，染色質(zhì)重塑蛋白對(duì)發(fā)育和細(xì)胞分化是至關(guān)重要的；細(xì)胞類型是由它們表達(dá)的一組基因來(lái)確定的，而染色質(zhì)重塑蛋白有助于確定細(xì)胞身份。

【4】Nature：測(cè)量單個(gè)細(xì)胞的染色質(zhì)可接近性，從而揭示胚胎發(fā)育路徑

doi：10.1038/nature25981

在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)華盛頓大學(xué)和位于德國(guó)海德堡市的歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員證實(shí)細(xì)胞類型和發(fā)育階段能夠從數(shù)千個(gè)單細(xì)胞的染色質(zhì)可接近性（chromatin accessibility， 也譯作染色質(zhì)開(kāi)放性）測(cè)量中推導(dǎo)出來(lái)。他們利用這種方法發(fā)現(xiàn)正在發(fā)育的胚胎中的細(xì)胞如何調(diào)節(jié)它們的身份，從而決定著它們變成什么類型的細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月22日的Nature期刊上。

這種新的和更為系統(tǒng)性的方法允許研究人員同時(shí)分析胚胎中的所有不同的細(xì)胞類型，并且重要的是，是在單細(xì)胞分辨率下開(kāi)展分析。Furlong說(shuō)，“我期待這種方法節(jié)省世界各地的實(shí)驗(yàn)室很多時(shí)間。”

之前，科學(xué)家們必須首先分離不同的細(xì)胞類型，然后分批地研究每種細(xì)胞類型中的染色質(zhì)。這種冗長(zhǎng)的方法提供了一種給定的細(xì)胞類型的數(shù)千個(gè)細(xì)胞的平均測(cè)量值。Shendure說(shuō)，“之前的研究利用RNA含量的差異來(lái)鑒定細(xì)胞類型和它們的發(fā)育路徑。在這項(xiàng)新的研究中，我們測(cè)量了單個(gè)細(xì)胞中的染色質(zhì)狀態(tài)，這種染色質(zhì)狀態(tài)包括控制著每個(gè)細(xì)胞中的RNA表達(dá)方式和時(shí)間的調(diào)控程序。”

【5】Mol Cancer Res：深入解讀癌癥的染色質(zhì)療法有望開(kāi)發(fā)出新型的個(gè)體化癌癥療法

doi：10.1158/1541-7786.MCR-17-0568

很多癌癥傳統(tǒng)療法常常會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，但如今研究人員正在尋找新方法開(kāi)發(fā)“靶向性制劑”，來(lái)降低藥物的副作用，并且使其更好地滿足每位患者的需求，近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Molecular Cancer Research上的研究報(bào)告中，來(lái)自波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過(guò)研究闡明了如何檢查某些特定的癌癥抑制劑，來(lái)更好地理解細(xì)粒效應(yīng)和不利效應(yīng)，從而開(kāi)發(fā)出更加有效且安全的療法。

長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員一直對(duì)相關(guān)密切相關(guān)的蛋白質(zhì)家族蛋白（BET布羅莫結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)）進(jìn)行研究，這類家族蛋白包括BRD2、BRD3和BRD4，其能夠調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，20世紀(jì)90年代研究人員首次發(fā)現(xiàn)這些蛋白在人類癌癥中扮演著關(guān)鍵的角色。據(jù)研究者介紹，這些蛋白的新型抑制劑在癌癥領(lǐng)域中引起了科學(xué)家們極大的興趣，因?yàn)檫@些抑制劑能夠阻斷多種癌癥類型進(jìn)展，而且相比傳統(tǒng)化療手段而言，似乎其毒性作用也較低，然而長(zhǎng)期以來(lái)研究者一直知道，這三種蛋白似乎并不會(huì)協(xié)同工作。

【6】Nature：重大發(fā)現(xiàn)！揭示細(xì)胞質(zhì)中的染色質(zhì)觸發(fā)炎癥機(jī)制

doi：10.1038/nature24050

應(yīng)激（stress）---廣義上的定義---能夠?qū)θ梭w產(chǎn)生極其有害的影響。即使單個(gè)細(xì)胞也有自己的處理環(huán)境應(yīng)激（如太陽(yáng)紫外線輻射或細(xì)菌）的方法。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)、中國(guó)和英國(guó)的研究人員發(fā)現(xiàn)在癌癥和老化（aging）的情形下，對(duì)被稱作衰老（senescence）的應(yīng)激作出的反應(yīng)能夠觸發(fā)細(xì)胞停止分裂。他們的研究可能有望治療炎癥相關(guān)疾病。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月4日在線發(fā)表在Nature期刊上。

衰老、炎癥、癌癥和老化之間的關(guān)系是復(fù)雜的，但是論文第一作者、美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)系研究員Zhixun Dou博士在他的大部分職業(yè)生涯中都在梳理這些細(xì)節(jié)。Dou在Berger實(shí)驗(yàn)室工作。

人細(xì)胞有很復(fù)雜的方法來(lái)保護(hù)自己不發(fā)生癌變。一種方法就是通過(guò)衰老迫使“過(guò)早老化（premature aging）”。衰老是一種誘導(dǎo)細(xì)胞停止生長(zhǎng)的過(guò)程。盡管衰老抑制癌癥，這是生理平衡一種好的方面，但是它也有不好的一面。衰老與正常的老化相關(guān)聯(lián)，而且衰老的細(xì)胞在老化的組織中積累。這種積累通過(guò)觸發(fā)過(guò)度炎癥（hyper-inflammation）來(lái)?yè)p害健康組織。這種過(guò)度炎癥最終導(dǎo)致癌癥、心臟病和神經(jīng)退化等年齡相關(guān)疾病。在未來(lái)開(kāi)發(fā)療法的總體思路是制造一種小分子，它能夠阻止衰老的不好的一面，以便治療年齡相關(guān)疾病，尤其是那些與慢性炎癥相關(guān)的疾病。

【7】Nature：新突破！揭示核小體的酸性口袋如何調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑

doi：10.1038/nature23671

染色質(zhì)是細(xì)胞核中的緊密纏繞的DNA-蛋白復(fù)合體。染色質(zhì)重塑劑（chromatin remodeler）是被用來(lái)讓染色質(zhì)壓縮和解壓縮的蛋白，它們是至關(guān)重要的細(xì)胞過(guò)程（如DNA復(fù)制、重組、基因轉(zhuǎn)錄和抑制）的不可或缺的強(qiáng)大的調(diào)節(jié)物。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)普林斯頓大學(xué)和洛克菲勒大學(xué)的研究人員揭示出關(guān)于一類被稱作ISWI 的ATP依賴性染色質(zhì)重塑劑如何調(diào)節(jié)對(duì)遺傳信息的獲取的更多細(xì)節(jié)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月2日在線發(fā)表在Nature期刊上。

這些研究人員報(bào)道ISWI染色質(zhì)重塑劑利用核小體的一種被稱作“酸性口袋（acidic patch）”的結(jié)構(gòu)特征，對(duì)染色質(zhì)進(jìn)行重塑。核小體是染色質(zhì)的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)亞單位，經(jīng)常被比作為纏繞在線軸上的線。這項(xiàng)研究是在普林斯頓大學(xué)化學(xué)系主任Tom Muir教授的實(shí)驗(yàn)室中開(kāi)展的。

論文第一作者、普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系研究生Geoffrey Dann說(shuō)，“這種酸性口袋是一種帶負(fù)電荷的表面，位于核小體圓盤(pán)狀機(jī)構(gòu)（nucleosome disc）的每個(gè)面上。這種核小體圓盤(pán)狀機(jī)構(gòu)是由兩個(gè)不同的組蛋白H2A和H2B提供的氨基酸形成的。組蛋白整體上帶正電荷，這就使得核小體上的這種帶負(fù)電荷的酸性口袋區(qū)域非常獨(dú)特。人們之前從未發(fā)現(xiàn)對(duì)這種酸性口袋的識(shí)別會(huì)參與染色質(zhì)重塑。”

【8】Cell：中美科學(xué)家開(kāi)發(fā)出CAPTURE技術(shù)原位分析染色質(zhì)相互作用

doi：10.1016/j.cell.2017.08.003

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院、復(fù)旦大學(xué)、清華大學(xué)和美國(guó)德克薩斯大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)出一種新的系統(tǒng)來(lái)鑒定和描述控制人基因組中的調(diào)節(jié)性DNA序列活性的分子組分。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年8月24日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“In Situ Capture of Chromatin Interactions by Biotinylated dCas9（利用生物素化的dCas9原位捕獲染色質(zhì)相互作用）”。論文通信作者為復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院周鋒（Feng Zhou）研究員和德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的徐劍（Jian Xu）教授。

人基因組包含所有蛋白編碼基因，具有將近30億個(gè)堿基對(duì)。盡管具有比較大的基因組大小，但是僅2%的人基因組編碼蛋白。剩下的98%的人基因組由調(diào)節(jié)著這些蛋白編碼基因在何時(shí)和何處激活的非編碼區(qū)域組成。人體遺傳學(xué)和癌癥基因組研究已反復(fù)地將這些非編碼區(qū)域鑒別為癌癥等人類疾病的潛在促進(jìn)物。

【9】Nat Methods：利用ATAC-see技術(shù)可視化觀察易接近的染色質(zhì)

doi：10.1038/nmeth.4031

在有限的細(xì)胞核空間中，基因組的大部分是緊密折疊的，僅留下需要轉(zhuǎn)錄的部分是易接近的。美國(guó)斯坦福大學(xué)的Howard Chang說(shuō)，人們有“巨大的興趣”來(lái)確定一個(gè)給定的細(xì)胞類型中哪些基因組區(qū)域是有活性的。這正是Chang開(kāi)發(fā)一種被稱作ATAC-seq（Assay for Transposase-Accessible Chromatin with highthroughput sequencing， 利用高通量測(cè)序檢測(cè)轉(zhuǎn)座酶易接近的染色質(zhì)）的技術(shù)的動(dòng)機(jī)。

在ATAC-seq技術(shù)中，DNA標(biāo)記（作為轉(zhuǎn)座子發(fā)揮作用）通過(guò)酶促反應(yīng)被整合到基因組的開(kāi)放區(qū)域，然后通過(guò)測(cè)序，它們被用來(lái)鑒定這些區(qū)域。Chang在2013年就描述了ATAC-seq，但是他說(shuō)，“我們是讓細(xì)胞破碎來(lái)獲得這種信息，因此我們不能了解這些易接近的基因組區(qū)域的三維結(jié)構(gòu)。”

【10】Nat Commun：開(kāi)放染色質(zhì)分析可幫助找到白血病細(xì)胞起源

doi：10.1038/ncomms12166

每種癌癥都起源于單個(gè)細(xì)胞，Jackson實(shí)驗(yàn)室（JAX）的研究人員最近發(fā)現(xiàn)一種精準(zhǔn)可靠的方法能夠找到導(dǎo)致白血病發(fā)生的細(xì)胞起源，對(duì)于癌癥診斷和結(jié)果判斷都有很有幫助。他們使用的這種新方法叫做開(kāi)放染色質(zhì)的全基因組分析。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communication上。

文章作者JAX助理教授Jennifer Trowbridge說(shuō)：“發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的細(xì)胞起源能夠?yàn)槟[瘤分型，診斷和治療提供深入見(jiàn)解。但是想要從許多癌細(xì)胞樣本中找到細(xì)胞起源以目前的方法仍不成功。”

細(xì)胞分裂之后染色質(zhì)會(huì)壓縮成染色體，其中既包括DNA還包括組蛋白和RNA。每一種類型的細(xì)胞都有自己特征性的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，其中既包含緊緊纏繞的封閉染色質(zhì)，還包括纏繞相對(duì)寬松的開(kāi)放染色質(zhì)。