美國國立神經(jīng)疾病和中風研究所（NINDS）將帕金森病定義為“一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，屬于運動障礙疾病”，是由于產(chǎn)生多巴胺的腦細胞喪失而引起。

這種疾病對男性的影響比女性高出50％，平均發(fā)病年齡為60歲，此時通常出現(xiàn)的癥狀包括震顫，僵硬，運動遲緩和平衡受損。

盡管“細胞丟失死亡的實際原因”尚不清楚，但NINDS指出，帕金森病與基因突變有關，如α-突觸核蛋白基因突變，此外還有環(huán)境因素，如接觸毒素和線粒體損害，線粒體是細胞內(nèi)產(chǎn)生能量的細胞器。

目前，帕金森病的主要藥物療法是20世紀60年代開發(fā)的左旋多巴，它與其他藥物聯(lián)合使用，使腦細胞能夠產(chǎn)生多巴胺。然而，這些藥物只能緩解一部分癥狀，并且不會阻止疾病的進展。

自2000年人類基因組計劃完成以來，針對帕金森病癥狀和病因的新藥開發(fā)數(shù)量得以快速增加。

“在過去20年中，帕金森病的研究經(jīng)歷了一場遺傳學革命，為疾病風險，發(fā)病和進展打開了新認識的大門，產(chǎn)生了科學家們正在深入研究的治療靶標和生物標志物候選物，”Michael J. Fox基金會的Todd Sherer博士說道。

Amarantus Biosciences公司的Gerald Commissiong先生補充說：“人們常說，基因是槍，而環(huán)境扣動扳機。在帕金森病中，這種情況似乎確實存在。”

Inhibikase公司的Milton Werner博士認為：“環(huán)境因素很可能有助于帕金森病的發(fā)展，但我認為這仍然是一個謎。”他補充說，更重要的是研究表明“帕金森病的發(fā)展源于聚集或錯誤折疊的α-突觸核蛋白導致的損傷，這些聚集積聚在大腦的受影響區(qū)域”。

帕金森病遺傳學研究的另一個成果是，我們更加深入了解了疾病的復雜性和多維性。

“帕金森病不再被認為是一種僅影響調(diào)節(jié)運動的大腦區(qū)域的疾病，而是一種影響運動以及許多其他功能的全身性疾病，”Prothena公司的Gene Kinney博士說。

同時，Sherer博士觀察到：“我們還發(fā)現(xiàn)帕金森病和非腦部疾?。ㄈ绺曛x爾和克羅恩?。┲g的基因相似性，可以幫助我們更好地理解和治療這些疾病。”

帕金森病的最新療法有哪些？

目前還沒有治愈或減緩帕金森病發(fā)展的藥物。NINDS把現(xiàn)有藥物療法分為三類：增加多巴胺水平，模擬多巴胺或減緩神經(jīng)遞質(zhì)分解的藥物；針對其他神經(jīng)遞質(zhì)以緩解疾病癥狀的藥物；治療非運動癥狀（如抑郁癥）的藥物。

“神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病和阿茲海默病，仍然是醫(yī)學界醫(yī)療需求尚未滿足的最大疾病領域，”Kinney博士說：“目前可用于這類疾病患者的藥物在治療由腦細胞喪失引起的癥狀方面有些效果，但隨著疾病的進展效果會不明顯。”

然而，最近在對神經(jīng)科學的遺傳學理解方面取得的進展已經(jīng)改善了對治療方法的期待，Kinney博士補充說，這種進展得益于揭示“更多導致大腦中多巴胺生成細胞死亡的原因，包括α-突觸核蛋白。在帕金森病患者中，聚集的α-突觸核蛋白形成稱為Lewy小體（Lewy bodies）的斑塊，這是該疾病的特征標志”。

Prothena開發(fā)了一種靶向α-突觸核蛋白的抗體PRX002/G7935。Kinney博士說，這種候選藥物“旨在靶向并清除聚集的α-突觸核蛋白，防止新聚集體形成，防止聚集體從一個神經(jīng)元傳遞到下一個神經(jīng)元并減緩或減少神經(jīng)變性。”

Inhibikase公司也聚焦在α-突觸核蛋白。Werner博士解釋說，與在帕金森病中運輸錯誤折疊或聚集的α-突觸核蛋白相關的生化路徑，“通過LAG3和相關受體將錯誤折疊或聚集的α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)運到受影響的神經(jīng)元中，一旦進入細胞內(nèi)，就會觸發(fā)生化級聯(lián)反應，產(chǎn)生兩種作用：c-Abl激酶化學修飾α-突觸核蛋白，生成毒性物質(zhì)，驅(qū)動神經(jīng)元內(nèi)部的細胞死亡；化學修飾的α-突觸核蛋白通過LAG3受體從一個神經(jīng)元轉(zhuǎn)運到下一個神經(jīng)元，從而推動疾病進展。”

Werner博士說，Inhibikase公司正在開發(fā)“一種c-Abl抑制劑，作為影響帕金森病進程的疾病修飾療法”。

另一方面，Amarantus公司采用再生醫(yī)學方法，專注于中腦星形膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor，MANF)。Commissiong先生觀察到，“MANF是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應蛋白，能夠使多巴胺能神經(jīng)元再生，在帕金森病動物模型中顯示出細胞恢復、突觸形成和多巴胺水平正?；男Ч?。”

Commissiong先生解釋說，Amarantus公司計劃將MANF“送入大腦基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡的黑質(zhì)和紋狀體……尋求再生多巴胺能神經(jīng)元的功能”。

Sherer博士說，其他帕金森病的遺傳靶標包括GBA（葡糖神經(jīng)酰胺酶β）和LRRK2（富含亮氨酸重復激酶2）基因。雖然通常認為α-突觸核蛋白與家族性和更常見的散發(fā)型帕金森病有關，但GBA和LRRK2基因的突變導致約10％的病例。

Sherer博士補充說，在帕金森病遺傳學方面取得的進展使我們能夠開發(fā)出一種“精準醫(yī)學”方法來對抗復雜的疾病。“這種基于生物學和病因，而不僅僅是臨床表現(xiàn)的治療策略，將有望在減緩和阻止疾病進展中取得成功。”

MJFF被Sherer博士稱為“世界上最大的致力于帕金森病研究的非盈利資助機構”。自2000年成立以來，它已投資超過8億美元，旨在支持改變疾病以及運動和非運動癥狀的帕金森病新藥的臨床開發(fā)。

“除了給予資金，我們還建設基礎設施，提供資源幫助科學家們加速開發(fā)他們的項目。我們的基金會開發(fā)了一個廣泛的研究工具目錄，包括檢測方法、抗體、和疾病模型，這些工具可迅速按成本價提供給學術界和工業(yè)界的研究人員。”

帕金森病研究前路在何方？

接受藥明康德帕金森病系列訪談的專家一致認為，停止或減緩帕金森病進展的藥物可能會很快出現(xiàn)，但他們也承認目前仍然存在不少挑戰(zhàn)。

Kinney博士說：“改變帕金森病進程的治療方法，發(fā)揮最大療效的情況就是在癥狀仍然輕微且易于控制時盡早治療患者，或是在癥狀出現(xiàn)之前完全預防疾病。”他說，“為了實現(xiàn)這些目標，最重要的突破是能夠在腦部發(fā)生變化但出現(xiàn)臨床癥狀之前識別處于高風險或疾病早期階段的患者。”

Sherer博士還觀察到，“帕金森病的臨床和生物多變性對藥物研發(fā)具有挑戰(zhàn)性。我們需要客觀的、有特異性的生物標志物測試來預測、診斷和監(jiān)測帕金森病，并測試治療干預措施的影響。”

為了幫助識別這些生物標記物，Sherer博士說MJFF贊助了“帕金森病進展標志物項目”（PPMI），這是一項大規(guī)模的縱向研究，旨在鑒定和驗證疾病的生物標志物。

根據(jù)Werner博士的說法，“最重要的需求不是生化突破，而是了解疾病是如何開始的，并在損傷發(fā)生之前確定一個識別早期疾病的敏感標志物。”

另一個主要挑戰(zhàn)是臨床試驗的設計。Commissiong先生解釋說，“參加臨床研究的患者普遍處于帕金森病的晚期階段，最不可能對療法有反應，因為他們幾乎失去了所有的多巴胺能神經(jīng)元。這是設計臨床研究時必須考慮的事情，我們已經(jīng)開始用試驗性再生療法治療早期帕金森病患者。”

盡管存在這些挑戰(zhàn)，Sherer博士表示，針對帕金森病遺傳靶點的療法正在接受臨床試驗的檢驗，如α-突觸核蛋白、GBA（葡糖神經(jīng)酰胺酶β）和LRRK2（富含亮氨酸重復激酶2）。它們有可能減緩或阻止疾病進展。“雖然我們?nèi)匀恍枰私膺@些療法的安全性和有效性，但我們可以在未來5年的研發(fā)中取得重大進展。”他預測道。

Werner博士也同意在類似的時間點可能取得重大突破。“我認為，在五到六年內(nèi)，”他說：“帕金森病將不再是一種進行性惡化的毀滅性疾病，而是轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N疾病進展可被中止，并趨向最終治愈的疾病。”

Kinney博士補充說，其他神經(jīng)退行性疾病領域的研究進展有助于帕金森病治療的進展。

“有了對疾病生理學的更深入了解，大腦成像、DNA解碼以及評估和監(jiān)測癥狀的新工具技術的發(fā)展，”他說：“我相信將會看到帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病患者的生活質(zhì)量得到巨大改善。隨著我們的理解不斷進步，我可以預見，科學和醫(yī)學界總有一天能夠在癥狀出現(xiàn)之前，有效地識別和阻止這類疾病。”