新聞事件

17日，羅氏在公布第三季度業(yè)績同時宣布將終止六個新分子藥物和四個適應(yīng)癥擴(kuò)展的臨床開發(fā)和注冊申請。其中包括終止系統(tǒng)硬化病藥物Actemra的三期臨床研究，因?yàn)樵撍幬镲@示增加感染風(fēng)險，Actemra在歐洲的CRS上市申請也將放棄。用于治療關(guān)節(jié)炎的Cadherin-11 抗體RG6125停止了二期臨床，另有5個新分子藥物終止了一期臨床， 包括CSF1R抗體emactuzumab、Nav1.7通道阻斷劑RG6029、和激酶CHk1抑制劑 RG7741。

藥源解析

羅氏不僅在收購、投資新技術(shù)領(lǐng)域非?；钴S，很多在研藥物也是從外面收購而來。一邊大肆收購、一邊如棄草芥似乎有點(diǎn)敗家，但去粗取精是新藥發(fā)現(xiàn)的核心。這種產(chǎn)品線調(diào)整在大藥廠十分常見，類似國家集訓(xùn)隊(duì)定期淘汰候選隊(duì)員。因?yàn)楝F(xiàn)在對生物過程了解程度有限，所以廣種薄收增加機(jī)理多樣性是保證一定成功率的一個策略。這些靶點(diǎn)都有很強(qiáng)臨床前支持?jǐn)?shù)據(jù)，有的如Nav1.7有非常可靠的人體基因?qū)W數(shù)據(jù)，但是和預(yù)測很多復(fù)雜事件一樣、少量下一級證據(jù)可以推翻大量早期數(shù)據(jù)。再多、再強(qiáng)臨床前數(shù)據(jù)也不如臨床數(shù)據(jù)可靠，所以很多時候需要揮淚斬馬謖。當(dāng)然只有臨床數(shù)據(jù)、但確少機(jī)理理解也是一個風(fēng)險，但二者出現(xiàn)沖突的時候臨床數(shù)據(jù)權(quán)重要大得多。

任何藥物都一定可能成功，優(yōu)化劑量、適應(yīng)癥后就可能起死回生。如禮來當(dāng)年放棄了daptomycin因?yàn)槠涠拘蕴螅獵ubist通過調(diào)整劑量找到足夠治療窗口并將這產(chǎn)品開發(fā)成重磅藥物，順鉑的歷史也類似。當(dāng)然也有粉狀蛋白抗體、CETP抑制劑這種反復(fù)失敗、毀人不倦的產(chǎn)品。所以業(yè)界一直存在兩個陣營。一是早放棄、早失敗，一旦出現(xiàn)失敗跡象果斷放棄。這肯定會誤傷一些好產(chǎn)品，但避免了在雞肋產(chǎn)品消耗過多無用功。另一個觀點(diǎn)是認(rèn)準(zhǔn)一個機(jī)理百折不撓，他汀的上市可以算是個經(jīng)典例子。這可能遭到CETP這種消耗大量資源但沒有任何回報的打擊，但是有些難以預(yù)測的結(jié)果只屬于執(zhí)著者。最近的例子包括Amarin的魚油制劑和Sage的神經(jīng)甾體藥物。

這兩個策略本身各有優(yōu)缺點(diǎn)，哪個用好了都可以成功，關(guān)鍵是決策者不要自欺欺人、以情感代替理智?？偟膩碚f現(xiàn)在打擊假陽性的觀點(diǎn)似乎略占上風(fēng)，可能是因?yàn)闄C(jī)會成本和開發(fā)費(fèi)用都太高、追逐假陽性損失太太。所以很多企業(yè)都設(shè)置所謂的go/no go決策節(jié)點(diǎn)，以避免該決斷時與項(xiàng)目藕斷絲連影響判斷。這個紀(jì)律性對于新藥這種難度大、回報高的活動還是很重要的，因?yàn)榭吹娇赡艿幕貓蠛妥约憾嗄旮冻龅呐Ω吨畺|流確實(shí)是很糾結(jié)的，而繼續(xù)投入的理由如同海綿里的水、要擠總是有的。

當(dāng)今世界最大的真陽性就是PD-1藥物，羅氏晚期臨床一半以上與Tecentriq有關(guān)，而幫不上T藥的新機(jī)理抗癌藥靠邊占的可能性就比較大了。Emactuzumab曾在早期顯示一定前景、但在較大與T藥組合的試驗(yàn)中未能輔助T藥。Five-prime的CSF1R抗體cabiralizumab去年在與Opdivo組合的早期試驗(yàn)中應(yīng)答欠佳也說明這個機(jī)理的前景不明。Nav1.7是少見的有明確人體基因?qū)W數(shù)據(jù)支持的止痛靶點(diǎn)，但盡管多個藥物進(jìn)入臨床但到目前為止療效平常。即使羅氏這樣頂尖藥企其晚期產(chǎn)品線還以比較成熟的T藥和HER2藥物為主，新藥發(fā)現(xiàn)難度可見一斑。