文丨乙醇

愛(ài)情的苦惱，生活的瑣碎，工作的壓力……這些事不能威脅到我們的生命安全，卻會(huì)引起頭疼，影響到我們的生命質(zhì)量。而阿司匹林作為大家熟知的一種解熱鎮(zhèn)痛藥，常被用于緩解頭痛，阿司匹林分子先經(jīng)過(guò)消化系統(tǒng)進(jìn)入到循環(huán)系統(tǒng)中，再由血液系統(tǒng)把他們帶到疼痛部位，從而發(fā)揮藥效緩解頭疼。

我們都知道，人體內(nèi)分子間的生化作用導(dǎo)致了人體生命活動(dòng)，但是分子的生化活動(dòng)又是如何產(chǎn)生的呢？生化作用都發(fā)生在人體的基礎(chǔ)構(gòu)造----細(xì)胞上，其中酶和受體是細(xì)胞生化活動(dòng)的中心，當(dāng)然大部分的藥物都是通過(guò)影響酶或受體功能而發(fā)揮作用。其中酶主要起催化作用，揭過(guò)不談；本文筆者主要談?wù)勈荏w是如何發(fā)揮作用的。

藥物的作用機(jī)制(MOA)是在生化基礎(chǔ)上與身體相互作用的特定模式，這產(chǎn)生藥物的藥理作用。從事新藥研發(fā)的團(tuán)隊(duì)通過(guò)使用高通量篩選(HTS)來(lái)測(cè)試分子庫(kù)，以便他們能夠分離那些具有他們正在尋找的MOA。這是通過(guò)將分子通過(guò)若干生理過(guò)程的測(cè)試，如離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體、酶和受體來(lái)確定的。這些是小分子測(cè)試藥物通常相互作用的位點(diǎn)。

小分子的作用

小分子藥物最常見(jiàn)的作用機(jī)制是通過(guò)與細(xì)胞表面、細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中受體結(jié)合發(fā)揮作用。受體是一種大分子，負(fù)責(zé)激活細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)信號(hào)。與受體結(jié)合的分子稱為配體。

配體通過(guò)多種途徑與受體發(fā)生作用：

1. 完全激動(dòng)劑，當(dāng)它以高親和力并全效與受體結(jié)合時(shí)，產(chǎn)生最高可能的反應(yīng)或最大效果；

2. 部分激動(dòng)劑，當(dāng)它以高親和力但部分有效性與受體結(jié)合時(shí)，即使小分子濃度高到足以使所有受體被配體占據(jù)，也會(huì)產(chǎn)生短于最大值的響應(yīng)；

3. 反向激動(dòng)劑是一種具有高親和力但具有抑制作用的配體，導(dǎo)致與完全激動(dòng)劑結(jié)合所產(chǎn)生的效果相反的效果；

4. 拮抗劑也是一種配體，它阻止任何效果在受體上起作用。

小分子藥物如何影響受體取決于它的親和力和功效，正如上面的定義所描述的，這些性質(zhì)又由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定。

有時(shí)，一個(gè)化合物由兩種分子組成，稱為對(duì)映體，即它們具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但彼此是鏡像。這些分子也被稱為立體異構(gòu)體，重要的是它們?cè)谏锘钚陨媳憩F(xiàn)出差異。一些這類分子具有手性，如甘油醛或氨基酸丙氨酸。

其中最著名的例子就是反應(yīng)停：一種這樣的手性藥物在20世紀(jì)60年代被用來(lái)治療孕婦的晨吐。它導(dǎo)致了大規(guī)模的流產(chǎn)以及嚴(yán)重的先天畸形。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該藥的一個(gè)對(duì)映體負(fù)責(zé)減少惡心的作用，而另一個(gè)造成致畸性。因此，手性成為藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展過(guò)程的一個(gè)非常重要的部分，部分原因要?dú)w功于這一發(fā)現(xiàn)。從1992年起，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已經(jīng)發(fā)布了針對(duì)手性分子特有的藥物問(wèn)題的指導(dǎo)方針，包括關(guān)于適當(dāng)制造工藝、產(chǎn)品穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)試和定量評(píng)估的規(guī)定。它規(guī)定，手性藥物的組成必須在進(jìn)行藥理學(xué)、毒理學(xué)或臨床試驗(yàn)之前提出。

藥物如何與受體相互作用

有幾種不同類型的化學(xué)相互作用，如：

1. 靜電，包括離子和氫鍵以及范德華力，這是最常見(jiàn)的類型。

2. 疏水性與藥物溶解在脂肪中的作用一樣。

3. 某些類型的藥物在α-腎上腺素能受體上共價(jià)，這是最不常見(jiàn)的類型。

4. 立體特異性，如超過(guò)一半的現(xiàn)有藥物發(fā)生的，這些藥物是立體異構(gòu)體，并且與這種特異性和受體相互作用。

總結(jié)

從事新藥研發(fā)的團(tuán)隊(duì)需要評(píng)估小分子的MOA，或者從感興趣的特定MOA開(kāi)始并繼續(xù)尋找匹配的分子。手性總是需要仔細(xì)權(quán)衡的因素，必須進(jìn)行測(cè)定以確保對(duì)映體具有已知的性質(zhì)。大多數(shù)已獲得批準(zhǔn)的新藥是單手性對(duì)映體或無(wú)手性的產(chǎn)物。小分子藥物通過(guò)各種方法作用于受體，以激活或抑制它。