來源：國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心官網(wǎng)

陰道制劑是指陰道途徑給藥，通常發(fā)揮局部作用的制劑，陰道片、陰道栓為常見陰道制劑。2016年3月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局在《關于發(fā)布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號）中明確提出，按新注冊分類申報的注冊分類4的仿制藥應與原研藥品的質(zhì)量與療效一致。

為落實該要求，保證患者用藥安全有效，促進仿制藥研發(fā)和生產(chǎn)水平的提升，我中心結(jié)合國內(nèi)外相關技術(shù)指南以及我國仿制藥研發(fā)與審評的現(xiàn)狀，通過文獻調(diào)研、多專業(yè)的合審會、以及專家咨詢會等途徑，對新注冊分類的局部作用常見陰道制劑（陰道片、陰道栓）仿制藥的技術(shù)要求進行了深入探討，形成了初步的技術(shù)要求草案?，F(xiàn)向各界征求意見，征求意見時效為1個月，相關意見可反饋至changyy@cde.org.cn。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心

2018年10月24日

附件 1 ：局部作用常見陰道制劑（陰道片、陰道栓）仿制藥的評價技術(shù)要求(征求意見稿)

一、本技術(shù)要求僅針對新注冊分類4及5.2類的局部作用、局部起效的陰道制劑（陰道片、陰道栓）。對施用于局部，發(fā)揮全身或系統(tǒng)性療效的陰道制劑，應按相關適應癥的技術(shù)要求予以評價，不在本技術(shù)要求范圍之內(nèi)。

二、申請人應全面了解已上市陰道制劑的國內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應監(jiān)測情況，評價和確認其臨床價值。

三、已上市陰道制劑具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，或被FDA橙皮書收載的，按本技術(shù)要求選擇參比制劑，參照本技術(shù)要求和國內(nèi)外相關技術(shù)指導原則開展研發(fā)工作。

四、已上市陰道制劑不具備完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，應按照新藥的技術(shù)要求進行研發(fā)，以確認其安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

五、參比制劑的選擇

作為參比制劑的原研產(chǎn)品應具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)，符合以上要求的，建議申請人按以下順序選擇參比制劑：

（一）首選國內(nèi)上市的原研藥品；如原研藥品國內(nèi)未上市，應選擇美歐日已上市的原研藥品。如果原研藥品在不同國家上市的處方不一致，申請人可按照現(xiàn)行技術(shù)要求進行評估，選擇更合理的原研藥品。

（二）在原研企業(yè)停止生產(chǎn)的情況下，可選擇美歐日獲準上市并獲得參比制劑地位的藥品。

六、處方工藝技術(shù)要求

（一）處方

1、仿制藥與參比制劑的輔料種類（Q1）相同、輔料用量（Q2）相似，會有助于產(chǎn)品質(zhì)量與療效一致性的評價。故建議申請人通過查閱參比制劑說明書、專利、文獻或適當?shù)奶幏浇馕鍪侄危ㄈ缒嫦蚬こ痰龋?，對參比制劑處方進行解析，并在此基礎上對處方進行合理的研發(fā)，以保證仿制品與參比制劑的輔料種類及用量盡可能一致。輔料用量（Q2）相似是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的90%-110%。

2、陰道片：該類制劑需結(jié)合給藥途徑的特點進行合理分析，關注與參比制劑處方的差異，如選擇與原研不同的輔料，需闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產(chǎn)品的安全性和有效性。

3、陰道栓：該類制劑處方輔料一般由基質(zhì)和附加劑組成，需分析與參比制劑基質(zhì)類型及種類的差異，原則上不允許改變基質(zhì)的種類。其他輔料如與原研不同，需闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產(chǎn)品的安全性和有效性。

4、需關注輔料對藥物釋放、粘膜透過作用的影響，如基質(zhì)特性、表面活性劑等。

5、需闡明處方中表面活性劑、抗氧劑、抑菌劑等的加入理由和依據(jù)，提供其對申報品的安全性和有效性影響的研究資料或文獻資料。如需加入抑菌劑，處方的抑菌效力應符合中國藥典的相關規(guī)定。

6、輔料的濃度或用量需符合FDA IID數(shù)據(jù)庫限度要求，或提供充分依據(jù)。

7、過量投料（overage）：建議參考ICH Q8相關要求。

（二）生產(chǎn)工藝

1、工藝研究

陰道片、陰道栓：需注意對原料的預處理工藝（如微粉化處理）、分散手段進行研究，需保證仿制藥與參比制劑中藥物晶型、粒度及粒度分布等關鍵質(zhì)量指標一致。

2、工藝驗證

（1）工藝驗證內(nèi)容

應至少包含：

設備的選擇和評估；

工藝步驟合理性的評估；

工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍的確認；

關鍵工藝步驟及工藝參數(shù)可接受的操作范圍的確認；

中間體產(chǎn)品、成品質(zhì)控項目、分析方法及質(zhì)控限度的合理性分析。

（2）提交資料

應至少提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。

3、批量

注冊批樣品應在商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)，按照《化學仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》，批量應符合以下要求：

陰道片：注冊批三批均應至少達到擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%或者100,000制劑單位，兩者中選更多的。

陰道栓：注冊批三批均應至少達到100kg或者擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%，兩者中選更多的（包裝后）。

對于批量小于上述規(guī)定的，如果申請人的注冊批的批量與實際商業(yè)化批量一致，經(jīng)省級藥品監(jiān)管部門核實證明后，則可以免除上述要求；如要放大批量，申請人應按照重大變更進行研究申報。

注冊批批量比商業(yè)批批量小的，要結(jié)合劑型特點、生產(chǎn)工藝對注冊批生產(chǎn)設備和商業(yè)批生產(chǎn)設備、工藝參數(shù)等進行對比分析，對不一致之處進行合理性論述。

需提交注冊批批生產(chǎn)記錄及生產(chǎn)工藝信息表，提供注冊批和商業(yè)批詳細生產(chǎn)工藝描述。

對于特殊原因（商業(yè)因素除外）無法滿足上述基本要求的，建議在申報前與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通。

八、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)要求

（一）原料藥

制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)現(xiàn)有指導原則和相關文件、國內(nèi)外藥典標準，對原料藥的質(zhì)量進行充分研究與評估，原則上應不低于國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典標準。

制劑生產(chǎn)商需根據(jù)制劑持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的需要，對原料藥來源和質(zhì)量進行全面的審計和評估，在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，需進行研究并按相關技術(shù)指導原則進行研究和申報。

對于原料藥以混懸形式存在于制劑產(chǎn)品中的藥物，應對其晶型、粒度分布等加以研究及控制。

（二）輔料

輔料應符合現(xiàn)行版中國藥典要求。中國藥典未收載的輔料可按美、歐、日等藥典標準加以要求。國內(nèi)外藥典均未收載的外用藥輔料，可以參考化妝品、食品標準制定相應的符合當前版中國藥典要求的藥用內(nèi)控標準。

（三）包材

應根據(jù)產(chǎn)品特點選擇合適的包裝材料，并根據(jù)影響因素試驗、加速試驗和長期試驗研究結(jié)果確定擬采用包裝材料和容器的合理性。

直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合總局頒布的包材標準，包材的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑。

（四）原輔包的關聯(lián)審評

原料藥、輔料和包材應按照國家局相關要求進行登記。

九、質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求

（一）應根據(jù)產(chǎn)品特性和相關技術(shù)指導原則科學設計試驗，提供充分的試驗資料與文獻資料。

（二）根據(jù)目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關鍵質(zhì)量屬性（CQA），陰道片和陰道栓的CQA包括但不限于以下研究：性狀（如形狀、尺寸、硬度、重量、體積等）、融變時限（融變過程）、pH值（或酸度）、溶出度（或釋放度）、有關物質(zhì)、含量測定、微生物限度、抑菌劑及抗氧劑含量、原料的晶型和粒度等。以及模擬陰道制劑體內(nèi)釋放行為的體外釋放試驗對比研究資料。

1、性狀

陰道片和陰道栓的性狀可能影響藥物在腔道內(nèi)的分布，從而影響藥物的釋放行為，一般認為，仿制品的性狀（如形狀、尺寸、硬度、體積、重量等）應與參比制劑一致。

2、pH值（酸度）

應關注陰道片和陰道栓的pH值，應與參比制劑一致。對于油溶性基質(zhì)的陰道栓可不要求進行pH值考察。

3、融變時限

按照中國藥典通則規(guī)定，陰道片和陰道栓均需進行融變時限檢測，在規(guī)定的條件下記錄融變過程如不同時間點的融化、軟化或溶散情況。

陰道片和陰道栓的釋藥速度與融變時限有關，應對仿制品和參比制劑的融變時限（包括融變過程）進行比較研究。

4、溶出度（釋放度）

溶出度系指活性藥物成分在規(guī)定條件下從制劑中溶出的速率和程度，它是評價和控制藥物制劑質(zhì)量的重要指標，對評估制劑的批次質(zhì)量、優(yōu)化處方及制備工藝、保證處方工藝等變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性有重要作用。

應參照溶出度相關技術(shù)指導原則對仿制藥和參比制劑進行系統(tǒng)的對比研究。

5、體外釋放試驗

建議結(jié)合陰道生理環(huán)境和臨床用藥特點（如陰道pH、給藥環(huán)境的液體量及藥物在陰道內(nèi)存留的時間等）進行模擬陰道制劑體內(nèi)釋放行為的體外釋放研究，如采用人工模擬陰道液或模擬陰道pH的弱酸性介質(zhì)、采用模擬陰道制劑體內(nèi)釋放的溶出裝置，兼顧臨床用藥方法確定釋放試驗考察時間等，應提供體外釋放試驗系統(tǒng)的研究及驗證資料，并在此基礎上，對比仿制藥與參比制劑的釋放行為。

申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點，，設計與臨床局部作用相關的體外釋放一致性研究，以佐證藥物與參比制劑的臨床療效一致性。

6、有關物質(zhì)

應根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)量特點，按照相關技術(shù)指導原則以及國內(nèi)外藥典的收載情況，科學合理的選擇有關物質(zhì)的檢查方法，并提供規(guī)范的方法學驗證資料。并按相關技術(shù)指導原則的要求，參考參比制劑的實測結(jié)果和國內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)指標，制定合理的有關物質(zhì)限度。

降解產(chǎn)物：重點對制劑的降解產(chǎn)物進行研究，包括原料藥的降解產(chǎn)物或者原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應產(chǎn)物，分析原料藥降解途徑。原料藥的工藝雜質(zhì)一般不需在制劑中進行監(jiān)測或說明。

異構(gòu)體：對于存在幾何異構(gòu)體和手性異構(gòu)體等情況，應根據(jù)產(chǎn)品特點和生產(chǎn)工藝等方面的研究，確定是否訂入標準。

遺傳毒性雜質(zhì)：應結(jié)合藥物的吸收途徑，根據(jù)相關文獻、參比制劑的情況，通過對生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷是否可能產(chǎn)生潛在的遺傳毒性雜質(zhì)，必要時進行針對性研究，根據(jù)研究結(jié)果按照相關技術(shù)指導原則進行控制。

6、微生物限度

中國藥典通則規(guī)定：除另有規(guī)定外，照非無菌產(chǎn)品微生物限度檢査：微生物計數(shù)法和控制菌檢查法及非無菌藥品微生物限度標準檢查，應符合規(guī)定。

對于需要進行前處理的樣品，應提供詳細的樣品處理方法研究及驗證資料。

（三）仿制品與參比制劑應進行全面的質(zhì)量對比研究（包括性狀、融變時限、溶出度（釋放度）、有關物質(zhì)、含量等關鍵質(zhì)量指標），并提供模擬體內(nèi)的體外釋放對比研究等。參比制劑原則上應提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，考察與質(zhì)量和療效一致性評價緊密相關的關鍵質(zhì)量屬性。

十、穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求

陰道制劑（陰道片、陰道栓）的穩(wěn)定性研究一般包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應考察中間條件下的穩(wěn)定性。

對于內(nèi)包材無法起到完全遮光保護的品種，應按照《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》的要求進行光照穩(wěn)定性研究。

陰道制劑（陰道片、陰道栓）的性狀可能影響藥物在腔道內(nèi)的分布，從而影響藥物的釋放行為，建議在穩(wěn)定性性狀項下增加形狀變化、硬度等考察，并提供支持運輸條件短暫偏離貯藏條件的其他穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，如：栓劑基質(zhì)在貯存過程中可能發(fā)生因受熱而黏著、熔化，造成變形，在運輸和貯藏過程中因撞擊而破碎，導致藥物吸收發(fā)生改變。另外，在穩(wěn)定性末期應與參比制劑進行釋放度對比研究；如處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還應定量地考察這些輔料的變化情況。

十一、藥理毒理研究的技術(shù)要求

為評價局部給藥安全性，陰道制劑應完成陰道刺激性試驗。必要時可設置參比制劑對照組，以提示刺激性反應程度的異同。

陰道刺激性試驗通常選用大鼠、兔或犬進行。給藥劑量可參考臨床劑量或不同動物種屬的最大給藥量。給藥頻率根據(jù)臨床應用情況，通常每天1~2次，至少7天，每次給藥與粘膜接觸至少4小時。觀察內(nèi)容：陰道部位、臨床表現(xiàn)（如疼痛癥狀）和陰道分泌物（如血、粘液）等，提供給藥后動物死亡和剖檢結(jié)果，局部組織有無充血、水腫等現(xiàn)象，并進行陰道和生殖系統(tǒng)病理組織學檢查等。

十二、等效性評價方法

（一）陰道片

1、若仿制藥與參比制劑的輔料種類（Q1）相同、輔料用量（Q2）相似，關鍵質(zhì)量屬性（Q3）一致，并進行與臨床局部作用相關的體外釋放一致性研究（如模擬陰道制劑體內(nèi)釋放行為的體外釋放研究等），經(jīng)數(shù)據(jù)評估證明體外釋放行為相似，則可以提出豁免臨床申請；如未證明體外釋放行為相似，則應進行以參比制劑為對照的臨床試驗，以支持仿制品與原研品在臨床安全有效性方面的一致性。

2、在仿制藥與參比制劑的關鍵質(zhì)量屬性（Q3）一致的前提下，若輔料種類（Q1）相同、輔料用量（Q2）不相似，或仿制藥與參比制劑的輔料種類（Q1）不同，則應進行以參比制劑為對照的臨床試驗，以支持仿制品與原研品在臨床安全有效性方面的一致性。。

（二）陰道栓

1、若仿制藥與參比制劑的輔料（不包括抑菌劑、抗氧劑）種類（Q1）相同，輔料用量（Q2）相似，關鍵質(zhì)量屬性（Q3）一致，并進行了與臨床局部作用相關的體外釋放一致性研究（如模擬陰道制劑體內(nèi)釋放行為的體外釋放研究等），經(jīng)數(shù)據(jù)評估證明體外釋放行為相似，則可以提出豁免臨床申請；如未證明體外釋放行為相似，則應進行以參比制劑為對照的臨床試驗，以支持仿制品與原研品在臨床安全有效性方面的一致性。

2、在仿制藥與參比制劑的關鍵質(zhì)量屬性（Q3）一致，且基質(zhì)種類相同、基質(zhì)用量相似的前提下，若其他輔料（不包括抑菌劑、抗氧劑）的種類（Q1）相同、輔料用量（Q2）不相似，或其他輔料（不包括抑菌劑、抗氧劑）的種類（Q1）不同，則應進行以參比制劑為對照的臨床試驗，以支持仿制品與原研品在臨床安全有效性方面的一致性。

（三）其他

1、對于可能存在局部給藥系統(tǒng)吸收的高風險制劑，還需進行以PK為終點的BE研究，以證明受試制劑的全身暴露不高于原研制劑

2、對于具有緩釋作用的局部外用制劑，應進行以參比制劑為對照的臨床試驗，以支持仿制品與原研品在臨床安全有效性方面的一致性。

3、對于其他特殊情況，建議具體問題具體分析。

十二、藥品說明書的擬定

應檢索并追蹤參比制劑說明書變更情況，采用最新版的參比制劑說明書，擬定藥品說明書。

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