本文亮點：在HER2的TMD/JMD結構域發(fā)現(xiàn)反復出現(xiàn)的突變、TMD/JMD激活突變出現(xiàn)在多種癌癥中、HER2跨膜突變體形成同源二聚體導致激酶的變構激活、TMD/JMD突變能夠應答HER2靶向治療。

人表皮生長因子受體-2（HER2）通常只在胎兒時期表達，成年后只在極少數(shù)組織內低水平表達，研究表明大約30%以上的人類腫瘤中存在HER2基因的異常表達，HER2的異常表達與腫瘤的發(fā)生和侵襲有關，也能影響腫瘤細胞對抗腫瘤治療藥物的敏感性。發(fā)生失調的HER2是許多癌癥治療藥物的靶點，全面了解HER2的突變情況對于相關癌癥的治療有重要意義。

最近來自美國的研究人員在國際學術期刊Cancer Cell上發(fā)表了一項最新研究進展，他們對111,176名病人的腫瘤樣本進行了分析，他們在HER2的跨膜結構域（TMD）和近膜結構域（JMD）發(fā)現(xiàn)了幾個反復出現(xiàn)的突變，包括G660D，R678Q，E693K和Q709L。

研究人員利用一種飽和誘變篩選的方法以及對病人來源突變進行檢測，發(fā)現(xiàn)了幾個激活的TMD/JMD突變。結構建模和分析表明TMD/JMD突變通過改變二聚體交界面活性或穩(wěn)定分子的激活型構象來發(fā)揮功能。

隨后研究人員又進一步發(fā)現(xiàn)HER2 G660D突變通過形成非對稱的激酶二聚體來進行分子的激活和信號傳遞。最為重要的是，研究表明抗HER2抗體和小分子激酶抑制劑能夠阻斷TMD/JMD突變的活性。與此一致的是，G660D胚系突變肺癌病人表現(xiàn)出對HER2阻斷的顯著臨床應答。

總得來說，這項研究在HER2上發(fā)現(xiàn)了幾個激活型突變，并揭示了HER2跨膜突變如何影響分子活性和信號傳遞，對于了解HER2失調如何影響癌癥進展以及如何靶向HER2進行更有效的治療提供了重要信息。

原始出處：Kanika Bajaj Pahuja , et al. Actionable Activating Oncogenic ERBB2/HER2 Transmembrane and Juxtamembrane Domain Mutations. Cancer Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.09.010