居住在美國休斯敦的韋恩(化名)，已經55歲了，因患高血壓已服用纈(xie)沙坦多年，而就在今年的7月，他卻得知，有中國企業(yè)生產的纈沙坦原料藥物被2A類致癌雜質污染，自己服用的藥物，有可能有罹患癌癥的風險。對此，韋恩陷入了極度的恐慌之中。

2A類致癌雜質超限值，20多國緊急召回纈沙坦

2018年7月~10月期間，德國、西班牙、挪威、美國、加拿大等20余個國家相繼發(fā)布緊急召回公告。

各國衛(wèi)生監(jiān)管部門不斷更新召回及監(jiān)察信息，患者紛紛致電醫(yī)療機構詢問是否能夠安全使用。因檢測出2A類致癌雜質，纈沙坦在全球范圍內緊急召回，甚至一度遭遇了禁止進口禁令。召回事件未平，全球嚴查風波又起。

10月，各國食藥監(jiān)部門正在采取進一步行動，纈沙坦風波還遠未結束。

2016年原國家衛(wèi)計委發(fā)布數據顯示，我國18歲及以上成人高血壓患病率為23.0%，也就是說，幾乎每個四口之家的家庭都有一個患者，而由諾華制藥有限公司(Novartis)研發(fā)的纈沙坦，適用于各類輕、中度高血壓，是高血壓及心血管病等一線降壓藥物(《高血壓合理用藥指南(第二版)》)。

2010 年，發(fā)明了鈀催化交叉偶聯反應技術(合成纈沙坦的關鍵技術)的三位科學家，美國的理查德·海克(RichardHeck)、日本的根岸英一(Ei-ichiNegishi)和鈴木章(AkiraSuzuki)被授予諾貝爾化學獎。

諾華生產的纈沙坦商品名為Diovan(代文)，一直以來是諾華旗下最暢銷的產品之一，給諾華帶來豐厚的收益。2012年9月，隨著纈沙坦專利到期，各國迎來仿制熱潮，我國纈沙坦仿制也風生水起。

迄今為止，原國家食品藥品監(jiān)督總局批準在產的有7家企業(yè)(包括浙江華海藥業(yè)股份有限公司)生產纈沙坦原料藥。而纈沙坦也是浙江華海藥業(yè)的拳頭產品，如今，也正是這個藥品，讓全球幾十個國家衛(wèi)生監(jiān)管部門“忙”得焦頭爛額。

2018年6月15日，中國浙江華海藥業(yè)在纈沙坦原料藥中發(fā)現并檢定出NDMA，系2A類致癌雜質。

美國聯邦政府有毒物質登記，NDMA是一種沒有明顯氣味的黃色液體。當小鼠在含有低量NDMA的食物、水以及空氣中生存幾個星期時，可能會發(fā)生嚴重的肝損傷甚至肝癌、肺癌等。

基于這些動物實驗，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構致癌物清單中，將NDMA歸為2A類致癌物，也即動物實驗證據充分、可能導致人體致癌的物質。出于安全考慮，應該采取停止銷售、召回等風險控制措施。

中國浙江華海藥業(yè)的公告稱，該雜質是纈沙坦原料藥在正常生產過程中，使用現行注冊的工藝產生的微量元素。然而，健康時報記者從我國國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人處了解到，國內共有7家纈沙坦原料藥生產企業(yè)，僅有華海藥業(yè)的NDMA雜質超出限值。

諾華也發(fā)布關于“諾華制藥產品不受纈沙坦制劑事件影響的聲明：本公司的纈沙坦類藥物均為原研藥品，不受中國某藥業(yè)此次纈沙坦類制劑召回事件的影響。

“N-二甲基亞硝胺(NDMA)每日最大攝入限量為0.1μg，相當于EMA暫定參考限定值0.3ppm，華海藥業(yè)纈沙坦原料藥NDMA雜質超出限值”，我國國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人指出，華海藥業(yè)生產的纈沙坦原料藥中NDMA的平均含量為66.5ppm，高出歐盟暫定標準的200倍左右。

由于浙江華海藥業(yè)的纈沙坦原料藥，銷往北美、南美、歐洲等市場，供給各國生產纈沙坦藥物。我國國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人介紹，華海藥業(yè)在檢出該雜質后，暫停了所有纈沙坦原料藥國內外市場放行和發(fā)貨，并啟動了召回的措施。

此事一出，僅美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)就連續(xù)發(fā)布10余條召回更新情況說明，緊急召回一些含有纈沙坦的高血壓處方藥物，并稱含NDMA雜質的纈沙坦均來自中國浙江華海藥業(yè)。

FDA估計，如果8000人連續(xù)四年每天從召回的批次中服用最高劑量的纈沙坦(320毫克)，那么在這8000人的一生中可能會有一例癌癥病例。

根據美國有線電視新聞(CNN)7月6日報道，首批召回的纈沙坦涉及2300個批次、20余個國家。按照歐洲藥品管理局(EMA)的說法，EMA對于NDMA暫定參考限定值0.3ppm(按每日服用320mg纈沙坦計算)，雖然華海藥業(yè)生產的纈沙坦原料藥NDMA含量低微，但如果患者從2012年起就服用，那么會導致何種健康風險目前還無法估量。

對此，德國、西班牙、加拿大等國家紛紛對含中國浙江華海藥業(yè)原料藥的纈沙坦藥品進行召回。西班牙衛(wèi)生部門也于7月份下令，從市場上緊急撤出100多種纈沙坦藥物。僅在德國，德國衛(wèi)生部估計，約有90萬名患者會受到這些藥物的影響。根據德國聯邦衛(wèi)生部數據，2017年一年中，德國各醫(yī)療機構通過處方開出含有纈沙坦藥物高達900萬盒，其中有40%的纈沙坦被浙江華海藥業(yè)召回。

據健康時報記者了解，美國、西班牙、德國的當地醫(yī)院已經停開相關藥物處方。

疑存生產安全缺陷，華海藥業(yè)面臨全球嚴查

進口禁令、加強監(jiān)管、繼續(xù)審查……召回風波已持續(xù)4個月，華海藥業(yè)依然面臨著各國衛(wèi)生監(jiān)管部門的嚴查，歐美市場甚至禁售了部分產品。

10月29日下午，健康時報記者以患者家屬的身份致電華海藥業(yè)，一位專門負責高血壓藥物的工作人員告訴記者，對于華海藥業(yè)中所含的雜質，是公司主動披露的，涉事產品均為銷往國外的原料藥。

“通過對在美國銷售的含纈沙坦的藥物仔細評估，發(fā)現其并不符合安全標準!”美國食藥監(jiān)局(FDA)藥物評估和研究中心主任珍妮特·伍德考克博士發(fā)表文章稱。

纈沙坦雜質事件發(fā)生后，美國FDA于2018年7月23日～8月3日對浙江華海藥業(yè)川南生產基地進行GMP現場檢查，并現場出具了缺陷項(483)報告。9月13日，美國FDA公布關于纈沙坦產品持續(xù)調查的最新信息，稱召回的產品中發(fā)現了另一種雜質亞硝基二乙胺(NDEA)。

NDEA和NDMA均屬于亞硝胺類，是動物實驗證據充分、人體可能致癌但證據有限的2A類致癌物。美國FDA局長Scott Gottlieb在FDA公告中指出，將繼續(xù)研究纈沙坦產品中出現雜質的根本原因，還將采取措施確保對制造工藝的嚴格監(jiān)督，以減少雜質被引入其他產品的可能性。

10月10日美國FDA將禁止中國浙江華海藥業(yè)川南生產基地生產的原料藥及原料藥生產的制劑產品進入美國市場。而此前9月28日，美國FDA發(fā)布通告稱，為保護每位患者，將對中國浙江華海藥業(yè)置于進口警戒狀態(tài)。

歐盟、加拿大食藥監(jiān)管部門也公布了類似的信息。10月2日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布公告稱，位于中國臨海的浙江華海藥業(yè)公司川南生產基地不符合活性藥物成分良好生產規(guī)范的要求，加拿大衛(wèi)生部決定對浙江華海制藥的信息進行審查。

“迄今為止，華海藥業(yè)是唯一在纈沙坦活性藥物成分中被發(fā)現NDMA、NDEA超出限值的企業(yè)”。加拿大衛(wèi)生部指出，除了醫(yī)學必需品企業(yè)，不能再從華海藥業(yè)進口含有活性藥物成分的藥物。如果需要進口華海藥業(yè)藥品，需要附加驗證安全性測試。“在NDMA的相關檢查中，9個主要項目和8個其他項目有問題，NDMA污染重大缺陷”。歐洲EMA的一份對于華海藥業(yè)纈沙坦原料藥不合規(guī)的公告，讓華海藥業(yè)面臨著又一最新打擊。

據《每日郵報》10月15日報道，歐洲有關部門正在將浙江華海藥業(yè)置于更高的監(jiān)管之下。歐盟后續(xù)將進一步加強華海藥業(yè)的監(jiān)管，對華海藥業(yè)進入歐洲市場的產品要求進行全面的檢查。

“此次涉及到的醫(yī)藥產品安全規(guī)模前所未有，應該給患者用藥安全提供保障!”德國患者保護基金會中指出，德國藥劑師協(xié)會已將生產降壓藥時使用華海藥業(yè)原料的藥企名單公布在網站上。

各國衛(wèi)生部門建議：停用含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的藥品

對于像韋恩這樣的高血壓患者而言，一方面不能停藥，一方面又擔心毒性。那么纈沙坦藥物到底還能不能用?

據上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科副主任石浩強了解，不斷有高血壓患者前來詢問服用纈沙坦類制劑是否安全。石浩強撰文指出，對于服用過含有NDMA雜質藥物的患者，究竟是否會造成健康損害，還有待于進一步的觀察和研究。

石浩強指出，高血壓患者應該認識到，并非所有的纈沙坦類制劑都不可使用，目前國內僅采用華海藥業(yè)原料藥的纈沙坦類藥物被停止使用。對于不在召回之列的纈沙坦，患者依然可繼續(xù)服用。

FDA提醒，有來自召回藥物的批次，需要及時隔離該產品，不要再提供給病人。

目前在國內，涉及使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的共有6家制劑生產企業(yè)，已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關藥品。

其中，南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產的纈沙坦膠囊(國藥準字H20103521)尚未出廠，其他5家生產企業(yè)的上市產品中NDMA超出限值，分別為重慶康刻爾制藥有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊(國藥準字H20080097)、海南皇隆制藥股份有限公司的纈沙坦分散片(國藥準字H20050508)、哈爾濱三聯藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦分散片(國藥準字H20061058)、江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪分散片(國藥準字H20090262)、山東益健藥業(yè)有限公司的纈沙坦分散片(國藥準字H20090319)。上述生產企業(yè)已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關藥品。

我國國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人提醒，正在服用纈沙坦藥品非華海藥業(yè)原料生產的纈沙坦的患者不要擅自停藥，擅自停藥對于高血壓患者的風險更直接且嚴重。是否停藥或者換藥一定要在醫(yī)生的指導下進行，可以聯系醫(yī)生更換其他不涉及召回的含纈沙坦藥品或者選擇其他藥物替代治療。

與此同時，對于含纈沙坦產品的任何不良反應及時上報。而對于企業(yè)，應開發(fā)和使用適當的方法來檢測雜質來確保患者的安全。

8月20日，國家藥典委《關于纈沙坦國家標準修訂稿》增訂纈沙坦生產要求：必須對生產工藝進行評估以確定形成NDMA的可能性。必要時，需對生產工藝進行驗證以說明在成品中NDMA的含量符合規(guī)定，限度不得過千萬分之三。

國家衛(wèi)生健康委員會也發(fā)布了《關于配合召回和停止使用含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品的通知》，指出各級各類醫(yī)療機構，配合做好涉及的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品召回工作，停止使用含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的藥品。

由于高血壓病患不可中斷治療，西班牙衛(wèi)生部建議，醫(yī)生和藥劑師不管在任何情況下都不可倡導患者單方面停止用藥。

如果有患者恰好正在使用上述列表中提及的藥物，西班牙衛(wèi)生部強調，最重要的是盡快尋求醫(yī)生或藥劑師的建議，找到安全有效的含有纈沙坦成分的替換藥物。

銷售額削減超1.6億，華海藥業(yè)業(yè)績或遭遇重創(chuàng)

纈沙坦為華海藥業(yè)的重磅產品，已經持續(xù)了近4個月的風波，對于華海藥業(yè)而言無疑是一記重拳。華海藥業(yè)接連發(fā)出了多則公告，也未能挽救殘局。

10月29日，雖然華海藥業(yè)專門負責高血壓藥物的工作人員對健康時報記者稱，目前該企業(yè)的纈沙坦藥品在中國尚未上市，國內藥品不受影響。但是，華海藥業(yè)股價卻一度跌停。

此說法在華海藥業(yè)發(fā)布 2018 年中報中也得到證實。中報指出，纈沙坦事件拖累當期業(yè)績。華海藥業(yè)2018 年中報顯示，預估了產品召回數量及所涉及到的運費、服務、倉儲等費用及產品跌價影響，預計減少公司本期銷售額16986.93萬元，減少凈利潤10582.26萬元。

而在此之前，華海藥業(yè)原料藥的業(yè)績十分可觀。華海藥業(yè)2017年度年報顯示，僅2017年，華海藥業(yè)中的沙坦類原料藥實現營業(yè)收入9.39億元，纈沙坦原料藥其中之一銷售額超3.3億。

其中海外市場占據了相當的份額。華海藥業(yè)發(fā)布回應公告顯示，2017年度及 2018 年 1 至 8 月份，公司川南生產基地生產的原料藥及使用川南生產基地生產的原料藥制成的制劑與銷往歐盟的纈沙坦原料藥合計銷售金額占公司總銷售額的比例高達11.24%和 13.04%。

基于該雜質在浙江華海藥業(yè)所生產的活性成分中檢出的平均水平(百萬分之六十)做出的估計，歐洲藥品管理局(EMA)估計以每天最高劑量(320mg)連續(xù)7年服用受影響的藥品, 則每5000名患者中可能會增加一例癌癥案例。

華海藥業(yè)專門負責高血壓藥物的工作人員指出，華海藥業(yè)已對存在的缺陷提供了相應的整改和預防計劃，并已經開始整改行動。

除業(yè)績受損外，華海藥業(yè)還因此官司纏身。

“華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的未知雜質中被發(fā)現含量極微的基因毒性雜質(NDMA)，存在欺詐性隱瞞、違反合約、疏忽、不當得利等行為”，一名美國消費者在接受《洛杉磯時報》采訪時認為，已經向美國法院提起訴訟。

目前，華海藥業(yè)及下屬3家美國子公司共有5起訴訟均處于應訴階段，訴請金額高達2000萬美元，等待著法律的宣判。(記者 徐婷婷)

原標題：華海藥業(yè)纈沙坦原料藥檢出致癌物 銷售額消減1.6億！