文 | 韓佳

伴隨監(jiān)管政策法規(guī)的日趨成熟以及各利益相關方對生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的逐漸接受，對生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥這2類生物藥的產(chǎn)業(yè)態(tài)勢有一個清晰全面的了解，有助于生物制藥企業(yè)制定合理的投資合作發(fā)展戰(zhàn)略，從而促進其生物藥研發(fā)和參與區(qū)域或全球市場競爭。在對生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥作清晰定義后，從主要國家或區(qū)域市場的研發(fā)進展、競爭格局、優(yōu)劣勢以及風險與價值等角度對生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的產(chǎn)業(yè)態(tài)勢進行對比分析，以期為相關機構在生物制藥行業(yè)開展研發(fā)、合作、投資、市場活動的發(fā)展戰(zhàn)略制定與實施提供基于競爭情報的決策支持。

美國生物藥占已上市藥物市場份額的比例超過40%，同時約占臨床開發(fā)階段在研藥物的37%[1]。伴隨部分已上市銷售多年的重組蛋白與單克隆抗體藥物等重磅生物技術藥物（生物藥）專利到期，生物類似藥（biosimilars）迎來發(fā)展契機，當前相關監(jiān)管法規(guī)日益成熟且醫(yī)保控費壓力增大，生物類似藥因與原研生物藥（reference biologics）相比，沒有臨床意義上的差異卻具有價格優(yōu)勢，能節(jié)省醫(yī)療費用和擴大藥物可及性，已經(jīng)吸引包括跨國藥企在內(nèi)的眾多企業(yè)參與競爭。未來生物類似藥如同化學仿制藥一樣，有望占據(jù)可觀的市場份額。與此同時，既有上市的生物藥也一直在向長效化、靶向性、多功能（多靶點）、改良給藥途徑等方向進行產(chǎn)品升級換代，例如早在歐美藥監(jiān)部門賦予生物類似藥官方定義前，針對重組促紅細胞生成素Epogen®等第1代重組蛋白藥物已開始進行延長體內(nèi)半衰期的長效化改良，如糖基化修飾的Aranesp®就作為改良創(chuàng)新生物藥（biobetters）研發(fā)上市[2]，用于提高患者用藥依從性并增強在同類產(chǎn)品的市場競爭力。改良創(chuàng)新生物藥與原研生物藥相比，作用靶點機制相同且活性分子功能結構相似，與原研生物藥及生物類似藥相比具有更佳的安全性、有效性或患者依從性等臨床優(yōu)勢，但是和原創(chuàng)生物藥（innovative biologics）一樣可作為新藥研發(fā)注冊申報上市[3]，并非如生物類似藥一樣具有簡化許可程序，往往研發(fā)成本更高或市場價格較高。在國內(nèi)外藥品監(jiān)管政策標準趨嚴、醫(yī)?？刭M力度不斷加強且對于上市藥物的安全性、有效性、經(jīng)濟性要求更高的環(huán)境趨勢下，生物制藥企業(yè)需要評估生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥各自的優(yōu)勢與劣勢，平衡兩者的風險與價值，以制定合適的發(fā)展策略，完善生物藥研發(fā)與投資布局。本文從定義、研發(fā)進展與競爭格局、優(yōu)劣勢等角度展開生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的對比分析，以期為產(chǎn)業(yè)界提供發(fā)展策略上的建議。

一、生物類似藥與創(chuàng)新改良生物藥的定義

從1982年首個生物技術藥物重組人胰島素Humulin®獲得美國FDA批準上市至今逾35年，這期間不斷涌現(xiàn)的各類生物藥，除了具有全新作用靶點機制或新穎分子結構的原創(chuàng)生物藥外，主要是后繼生物制品（follow-on biologics），包括如下3類[4]：

1、模仿產(chǎn)品（imitator）：模仿原研產(chǎn)品，但由于質(zhì)量和成分上的差異，一般被認為是未按照生物類似藥監(jiān)管途徑與原研產(chǎn)品進行質(zhì)量、安全性、有效性的嚴格比對試驗或未能驗證兩者具有高度生物相似性且不能互相替代的仿制版本。

2、生物類似藥：依據(jù)主要國家地區(qū)藥監(jiān)部門的相關法規(guī)指南的共性要求，一般是在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準注冊上市的原研藥沒有臨床意義上的差異且具有高度相似性的治療用生物技術藥物[5]。在美國，生物類似藥與其原研生物藥可以在臨床無效成分上存在微小的差異，但兩者在安全性、純度和藥效上不能有任何“臨床意義上的差異”[6]。生物類似藥按照新藥申請簡化許可程序申請上市，但不一定被批準為與原研藥在臨床上可互換使用[7]。2017年初，F(xiàn)DA發(fā)布了生物類似藥展示可互換性（interchangeability）的相關指南，生物類似藥滿足相關要求后可獲批成為原研藥的互換產(chǎn)品[8]。

3、改良創(chuàng)新生物藥：與某原研生物藥具有相同作用靶點機制，可視作該參照藥改良版本的產(chǎn)品，改良創(chuàng)新生物藥這類藥物并沒有藥監(jiān)部門予以官方定義，作為產(chǎn)業(yè)界對改良型創(chuàng)新生物藥的統(tǒng)稱，強調(diào)的是對相應原研產(chǎn)品的改進。相比原研生物藥，改良創(chuàng)新生物藥一般要求具有更佳的安全性、有效性、經(jīng)濟性或患者依從性等優(yōu)勢，因此也被稱為“Biosuperiors”[9]，一般具有專利保護并按照新型生物制品的監(jiān)管途徑申請上市審批[10]。另外，為避免混淆或歧義，如無特別說明，限定本文中改良創(chuàng)新生物藥為當前無法通過生物類似藥監(jiān)管途徑注冊申報上市的改良創(chuàng)新生物藥。

二、研發(fā)進展對比分析

2.1 生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的研發(fā)項目整體分布比較

生物制藥行業(yè)對生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的研發(fā)投資緊密圍繞臨床需求與商業(yè)機會，改良創(chuàng)新生物藥的研發(fā)自修美樂（Humira®）等第1代重組蛋白藥物上市后就一直在進行，而有關生物類似藥的商業(yè)機會則是近10多年伴隨各類原研專利生物藥陸續(xù)過期而涌現(xiàn)的。例如，僅在美國，預計到2021年有超過70個生物藥專利到期[11]。在歐美地區(qū)，隨著多年占據(jù)全球暢銷藥榜首的Humira®等一批市場價值約1000億美元的生物藥將在未來幾年失去關鍵專利保護，研發(fā)生物類似藥的市場機會顯得比以往任何時候都更加巨大。同時，生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥的研發(fā)熱度在成熟市場與新興市場之間存在較大差距，其中投資機會值得關注。

根據(jù)Biosimilars/Biobetters Pipeline Directory統(tǒng)計，截至2018年1月1日[12]，已在主要市場上市的原研生物藥有149個，以這些原研生物藥為參考對照產(chǎn)品，包括上市和在研的改良創(chuàng)新生物藥、生物類似藥數(shù)目分別為526和877個（見圖1a），此外，877個生物類似藥中超過一半（491個）的適應證屬于癌癥，超過1/3（334個）屬于單抗或單抗片段（見圖1b）。生物類似藥研發(fā)熱度最高的原研生物藥主要是重組蛋白藥物如重組人促血紅素（Epogen）、單抗如阿達木單抗（Humira）和融合蛋白如依那西普（Enbre）等重磅生物藥。根據(jù)研發(fā)企業(yè)總部所在的國家區(qū)域，分類計算上市和在研的生物類似藥（含模仿產(chǎn)品）類產(chǎn)品總數(shù)與改良創(chuàng)新生物藥類產(chǎn)品總數(shù)[12-13]（見圖1c和圖2a），可知在2017年1月—2018年1月，發(fā)達國家或成熟市場里兩者整體變化較??；在美國后者超過前者約100個，而在歐盟區(qū)域前者有所增長，由略微少于前者變?yōu)槁晕⒊^前者；德國、法國、瑞士3個歐盟國家中，雖然上市和在研的這2類產(chǎn)品總數(shù)較小，但前者約是后者的2倍之多，特別是在法國，前者經(jīng)過2017年劇增，從低于后者變?yōu)槌^后者；在亞洲國家的新興市場，比較同期間上市和在研的生物類似藥、改良創(chuàng)新生物藥兩類產(chǎn)品總數(shù)，后者變化不大，前者約是后者的3倍，其中印度市場里前者約是后者的10倍，中國市場里前者約是后者的5倍，韓國市場里前者約是后者的1.5倍。因此，美國在全球范圍的創(chuàng)新藥物研發(fā)上仍居于引領者地位，中國、印度等新興市場的生物藥研發(fā)仍是生物類似藥占據(jù)主流，其改良創(chuàng)新力度不及韓國，與歐美發(fā)達國家更是差距甚遠。

比較處于不同產(chǎn)品開發(fā)階段的生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥2類產(chǎn)品總數(shù)（見圖1d和圖2b），兩者的變化直接體現(xiàn)了獲批上市和研發(fā)動態(tài)。可知2017年1月18日—2018年1月1日，新興市場（中國、印度、俄羅斯、巴西、韓國、墨西哥、沙特阿拉伯、土耳其等）已上市的生物類似藥數(shù)目和改良創(chuàng)新生物藥數(shù)目變化不大，而主要成熟市場（歐盟、美國、日本）里前者大幅增長了4倍，后者略微增長，而且兩者由相差不大變?yōu)榍罢叽蠓鲩L至約為后者的6倍，呈現(xiàn)出生物類似藥在發(fā)達國家加速獲批上市銷售的整體趨勢。比較同期間其他不同在研階段的生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥2類產(chǎn)品數(shù)目可知，在臨床前研究階段，前后兩者變化不大，前者約是后者的1.75倍，并且前者小幅度超過了已上市生物類似藥類產(chǎn)品數(shù)，后者則大幅度超過了已上市的改良創(chuàng)新生物藥類產(chǎn)品數(shù)；在臨床試驗階段，臨床試驗Ⅰ期、Ⅱ期開發(fā)階段的后者都超過了前者，尤其是處于臨床試驗Ⅱ期的后者與前者之比約從3倍增至6倍，主要原因為前者略有減少，且減少的該部分生物類似藥在研產(chǎn)品項目已多推進至臨床Ⅲ期，使處于臨床試驗Ⅲ期的前者略有增加，然而臨床試驗Ⅲ期兩者整體差別不大。在全球范圍內(nèi)，就處于臨床試驗階段的生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥2類產(chǎn)品總數(shù)對比而言，改良創(chuàng)新生物藥目前在臨床階段項目總數(shù)中占比約2/3，可以預計未來5年，改良創(chuàng)新生物藥即使研發(fā)周期長于生物類似藥，其對生物藥整體市場保持較快增長的趨勢仍將會作出重要貢獻，其在生物藥增量市場所占比重或不遜于生物類似藥。伴隨相關監(jiān)管政策完善與部分原研藥專利到期，眾多藥企對熱門生物類似藥市場競相追逐，相關競爭無疑趨于激烈，臨床前階段數(shù)目占比較大的生物類似藥部分在研產(chǎn)品項目需要慎重選擇是否加速推進或盡早放棄，預計未來5年，進入臨床開發(fā)階段與獲批上市銷售的生物類似藥類產(chǎn)品項目數(shù)也都將會呈整體快速增加趨勢。同時，目前處于臨床試驗Ⅱ、Ⅲ期階段的改良創(chuàng)新生物藥在研產(chǎn)品將會陸續(xù)獲批上市，因此2類產(chǎn)品的增長潛力都值得重視。

2.2 生物類似藥與改良創(chuàng)新生物藥在歐美批準上的情況比較

表1 FDA已批準的生物類似藥

Table1 The biosimilars approved by FDA

來源：FDA，截至2018年11月30日；*：已獲美國FDA批準，但處于等待專利過期階段，尚未上市銷售。

表2 歐盟EMA批準上市的生物類似藥

Table2 The Biosimilars approved by EMA

來源：EMA，截至2018年11月30日

根據(jù)對目前在美國FDA、歐盟藥品管理局（EMA）批準上市的生物類似藥的統(tǒng)計顯示（見表1和表2），歐盟作為最先在全球建立起完善的生物類似藥監(jiān)管體系的成熟市場，自2006年批準第1個生物類似藥（Omnitrope）起，截至2018年11月30日已批準上市的生物類似藥產(chǎn)品共52個（不包含已撤市產(chǎn)品）。2006—2012年，EMA批準上市的生物類似藥主要是第一代重組蛋白藥物。在2013年，EMA批準了英夫利昔單抗的生物類似藥即Remsima的上市，使其成為全球首個上市的單抗類生物類似藥。2013—2018年，EMA批準在歐盟上市的生物類似藥產(chǎn)品類別重點轉(zhuǎn)向了單抗、融合蛋白、胰島素類似物等復雜生物藥，該期間在歐盟上市的生物類似藥產(chǎn)品數(shù)目為41個，其中單抗類生物類似藥產(chǎn)品數(shù)占比約一半，包括多年排在暢銷藥榜單前列的英夫利昔單抗（4個）、阿達木單抗（8個）、利妥昔單抗（6個）、曲妥珠單抗（4個）。與歐盟相比，美國作為全球處方藥與生物藥的最大單一市場，卻在生物類似藥的監(jiān)管法規(guī)指南體系建設方面相對落后，直到2015年3月FDA才正式以生物類似藥簡化申請途徑批準首個生物類似藥產(chǎn)品即山德士（諾華）研發(fā)的Zarxio（filgrastim-sndz）在美國上市，然而，近年來美國FDA批準的生物類似藥上市進程呈現(xiàn)加快的趨勢，F(xiàn)DA不僅比EMA更早地批準了阿達木單抗的2個生物類似藥上市，F(xiàn)DA還在2017年率先批準了貝伐珠單抗、曲妥珠單抗的生物類似藥上市。目前，F(xiàn)DA批準的生物類似藥有15個，然而，由于艾伯維的Humira（阿達木單抗）、安進的Enbrel在美國的原研產(chǎn)品專利還未到期，使得其中4個生物類似藥即安進的Amjevita、山德士的Erelzi和Hyrimoz 、勃林格殷格翰的Cyltezo目前還無法進入美國市場。此外值得注意的是，由于FDA藥監(jiān)法規(guī)的歷史原因，部分激素類重組蛋白藥物之前通過新藥申請（NDA）途徑注冊上市，目前另外還有2個可視為生物類似藥的產(chǎn)品即山德士的Omnitrope（生長激素）和禮來的Basaglar（甘精胰島素）是通過505(b)(2)途徑獲得批準進入美國市場[11]。

表3 歐盟EMA與美國FDA批準上市的部分代表性改良創(chuàng)新生物藥案例

Table3 The partial representative biobetters approved by EMA and FDA

不同于生物類似藥是最近10年才逐漸興起和規(guī)范發(fā)展的藥物，改良創(chuàng)新生物藥的研發(fā)自針對重組人胰島素等第1代重組蛋白藥物進行改良就已經(jīng)開始。目前，歐美等發(fā)達國家成熟市場中重組蛋白藥物產(chǎn)品普遍進入長效化改良創(chuàng)新生物藥時代，部分產(chǎn)品如胰島素類似物也有速效類改良創(chuàng)新生物藥上市銷售，呈現(xiàn)出改良創(chuàng)新生物藥與原研生物藥及其生物類似藥并存的現(xiàn)狀以及改良創(chuàng)新生物藥逐漸取代初代產(chǎn)品的趨勢[9]。目前已有多種長效化技術平臺相繼開發(fā)并成功應用于新一代重組蛋白藥物開發(fā)，從早年的PEGlyation、糖基化改造為主的化學修飾技術發(fā)展到Fc Fusion、HSA Fusion、CTP Fusion等各具特色的融合蛋白長效化技術[2]；單抗藥物則從早期的鼠源單抗、人鼠嵌合單抗逐步發(fā)展為已成主流的人源化單抗、全人源單抗，此外，表達菌株的改良、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、親和力成熟等抗體工程技術的發(fā)展充分助力了改良創(chuàng)新單抗藥物的開發(fā)，同時也有將靶向蛋白結構域與毒素蛋白融合表達的多功能融合蛋白藥物、單抗大分子與細胞毒素小分子藥物定點偶聯(lián)制備的抗體偶聯(lián)物等靶向多功能改良創(chuàng)新生物藥類產(chǎn)品獲批上市[14]。由歐盟EMA與美國FDA批準上市的部分代表性改良創(chuàng)新生物藥（見表3）可知[2,14]，近年來，雖然改良創(chuàng)新生物藥獲批上市產(chǎn)品數(shù)量不如生物類似藥，但改良創(chuàng)新生物藥利用上述多種改良技術方法可提供以臨床優(yōu)勢為核心的差異化產(chǎn)品，在競爭日益激烈的后繼生物制品領域?qū)⒅饾u顯現(xiàn)市場競爭力。

下篇 內(nèi)容預告：

三、競爭格局對比分析

四、風險價值對比分析

五、總結與建議

此文改編自《藥學進展》2018年6月同題文章，原文由通訊作者鄭曉南老師指導撰寫，特別感謝《藥學進展》授權改編發(fā)布。

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