文丨Merlin

鮮衣怒馬少年時(shí)，如今減肥靠吃藥……

物質(zhì)生產(chǎn)資料極大豐富的今天，肥胖卻成了我們更大的哀傷，減肥已經(jīng)成為一種時(shí)尚的，從80斤的還是180斤的，都曾念叨過減肥?？上Ф栊耘c美食永遠(yuǎn)是減肥路上的大敵，擊碎了多數(shù)人的幻想，這時(shí)亟需一種產(chǎn)品拯救無數(shù)胖子于水火。本文就從藥理的角度回溯減肥藥的研發(fā)歷程。

肥胖癥的發(fā)病率不斷上升，給現(xiàn)代社會(huì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。肥胖由于攝入長期過剩能量而導(dǎo)致的身體脂肪過剩。過剩脂肪在多個(gè)組織，尤其是肝臟和骨骼肌中不適當(dāng)?shù)姆e累。這些異位組織中的脂肪沉積引起組織炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙，加速肥胖相關(guān)疾病的發(fā)展并帶來一系列的并發(fā)癥。僅在美國，每年約有25萬成年人因體重過重而過早死亡。

盡管各國對(duì)藥品審批有著明確的監(jiān)管流程，但控制體重藥物的研發(fā)過程卻充滿坎坷，許多最初被批準(zhǔn)用于治療肥胖癥的減重藥，因?yàn)榘踩珕栴}陸續(xù)被撤回。安全性和有效性的平衡決定了藥物的前景。

減肥手術(shù)：療效的基準(zhǔn)

到今天為止，減肥手術(shù)仍然是大幅度降低體重最有效的方法。常用的手術(shù)有RouxenY胃旁路術(shù)(RYGB)、垂直袖狀胃切除術(shù)(VSG)或可調(diào)節(jié)胃束帶。雖然減肥手術(shù)改善能量和糖代謝的分子機(jī)制還不完全清楚，但手術(shù)是目前唯一能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)減肥和校正Ⅱ型糖尿病（T2DM）的方法，然而外科治療的方法是高度侵入性的，在大多數(shù)情況下是不可逆轉(zhuǎn)的，也存在風(fēng)險(xiǎn)性。只有一小部分極度肥胖的患者可以接受減肥手術(shù)。因此，解決超重和改善血糖控制的藥物成為迫切需要。

現(xiàn)代減肥藥學(xué)始于19世紀(jì)末，當(dāng)時(shí)工業(yè)化的發(fā)展和生活方式的改變促使人們對(duì)控制體重的藥物的需求持續(xù)增長。20世紀(jì)上半葉，為了滿足人們渴望一顆藥丸在眨眼之間融化脂肪的“幻想”，開始對(duì)各種減肥藥物進(jìn)行了評(píng)估。這些藥物的作用方式多種多樣，從中樞調(diào)節(jié)饑餓和飽腹感，到限制腸道營養(yǎng)運(yùn)輸，以及直接操縱能量消耗。

甲狀腺激素

幾個(gè)世紀(jì)以來，甲狀腺以其提高代謝率的能力而聞名。從19世紀(jì)90年代起，就有關(guān)于羊甲狀腺提取物的減肥效果的臨床報(bào)告。甲狀腺激素除了通過刺激能量消耗降低體重和脂肪質(zhì)量外，還能改善肝臟脂質(zhì)代謝。它可以降低密度脂蛋白(LDL)膽固醇?？上У氖沁^量的甲狀腺激素作用也會(huì)導(dǎo)致肌肉和骨分解代謝，并導(dǎo)致心律失常、心動(dòng)過速和心力衰竭這些嚴(yán)重的副作用。但由于甲狀腺激素具有降低體重和改善脂質(zhì)代謝的作用，使其也成為著名“彩虹丸”的主要活性成分之一，本文稍后將對(duì)其進(jìn)行討論(見彩虹丸)。

2，4-二硝基苯酚(DNP)

DNP 早期作為木材染料，除草劑乃至炸藥使用，在1933年，來自斯坦福大學(xué)的Maurice Tainter發(fā)表了關(guān)于DNP減肥特性的第一份臨床報(bào)告。其藥理作用主要體現(xiàn)在DNP通過增強(qiáng)線粒體解偶聯(lián)來提高代謝率的能力，從而有利于產(chǎn)熱。

此后，人們對(duì)DNP產(chǎn)生了極大的興趣。僅在1934年，斯坦福統(tǒng)計(jì)在這一年里，美國有超過10萬人接受了DNP治療。雖然DNP的減肥效果令人印象深刻，但ED 50與LD 50之間的差距卻是微乎其微的，急性給藥20-50mg/kg DNP對(duì)人類卻是致命的。

DNP的典型副作用包括高血壓、心動(dòng)過速、利尿、呼吸暫停、惡心和嘔吐。盡管如此，F(xiàn)DA直到1938年DNP存在有關(guān)肝臟、心臟和肌肉不良效應(yīng)的報(bào)告才叫停DNP。

當(dāng)時(shí)有報(bào)告稱，DNP的使用，即使在生理劑量和醫(yī)生監(jiān)督下使用，也與白內(nèi)障的發(fā)展有關(guān)。據(jù)估計(jì)，直到1938年禁止商業(yè)分銷前，有2500多名美國人因DNP引起的白內(nèi)障而失明。

DNP的使用并沒有完全消失，1981年，一位美國醫(yī)生重新開始在自制減肥藥Mitcal中將DNP商業(yè)化。1982年，F(xiàn)DA收到了使用Mitcal的病人的通知，在隨后的一次訴訟中，估計(jì)大約有14000人接受了治療，其中一人報(bào)告死亡。在1986年因違反藥品法而被罰款之后，這位醫(yī)生繼續(xù)為各種臨床應(yīng)用開DNP處方，直到2008年他因DNP交易而被判刑。

盡管有這段 “黑色”的歷史，但DNP仍然是一些健美運(yùn)動(dòng)員和其他人常見使用的非法藥物，他們要么“粗心大意”，要么“誤入歧途”，冒著健康風(fēng)險(xiǎn)“爆炸”脂肪。

安非他命及同系物

安非他命（Amphetamine）指的是dextroamphetamine, benzedrine,and Ritalin這類藥物。原先安非他命是用來治療氣喘，睡眠失常(嗜睡癥)與過動(dòng)癥狀的。1932年合成麻黃可在藥局販?zhǔn)?，?954年以前根本不需要醫(yī)師處方。二次大戰(zhàn)時(shí)期軍人與駕駛員都會(huì)吃安非他命來提神。

1959年安非他命就獲得FDA的許可，用于短期治療肥胖癥，但是一旦病人停止用藥，體重就會(huì)反彈。不僅如此，這個(gè)藥物還會(huì)引起嚴(yán)重的心臟瓣膜病，因此很快被全面禁止。你也許沒有聽說過安非他命，但是你一定聽說過它的衍生物——甲基安非他命，就是傳說中的冰毒。

成癮和濫用阻礙了它在治療肥胖方面的藥理學(xué)應(yīng)用，但激勵(lì)制藥公司開發(fā)其類似物，目的是保持厭食的效果，提高安全性。直到1960年，幾種安非他命同系物，如苯美他嗪、苯甲曲秦、安非拉酮、芬乃明陸續(xù)上市，也因?yàn)榉N種安全性的原因退市。而安非他命的副作用留下了 “安非他命，如是我聞”這樣的“無情對(duì)”。

彩虹丸

安非他命和甲狀腺激素作為單獨(dú)治療肥胖癥的失敗并沒有讓人氣餒，制藥行業(yè)一直在尋找一種眾所周知的對(duì)抗肥胖癥的靈丹妙藥。1941年，Clark & Clark將安非他命的厭食效應(yīng)和甲狀腺激素的熱原效應(yīng)結(jié)合在一起，形成了Clarkotabs，這可能是第一個(gè)商業(yè)銷售的復(fù)合減肥藥。包裝中不同的顏色常被誤以為是個(gè)性化的藥物，其實(shí)是藥品公司將安非他命與利尿劑、瀉藥、甲狀腺激素相互搭配使用，提高了減重的效果。隨后，再搭配巴比妥類藥物、抗抑郁藥等用來延緩安非他命引起的失眠和焦慮。各種膠囊和片劑搭配在一起，五顏六色的外表也贏得了“彩虹減肥藥”的美名。隨著對(duì)安非他命的耐受性提高，患者開始自發(fā)地堆積藥丸，提高減肥效果，甚至超出建議量的4倍。

1967年《泰晤士報(bào)》的一則消息終于驚醒了眾人，6名俄勒岡的女性服用彩虹丸劑而死亡，而1967年，病人花在減肥診所的高達(dá)2.5億美元的診費(fèi)，其中1.2億美元全靠彩虹丸。

5-HT激動(dòng)劑

雖然FDA的要求在很大程度上抑制了在20世紀(jì)60年代使用安非他命治療肥胖癥的臨床研究，但在1973年，當(dāng)?shù)谝粋€(gè)5-HT能藥物芬氟拉明(fenfluramine)獲得批準(zhǔn)用于治療肥胖癥時(shí)，人們對(duì)中樞調(diào)節(jié)藥物的興趣突然復(fù)蘇。芬氟拉明通過刺激中樞神經(jīng)細(xì)胞釋放5 -羥色胺(5-HT)來促進(jìn)其厭食作用，5-HT是血管收縮作用的一種關(guān)鍵的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，還涉及到許多代謝功能，包括調(diào)節(jié)情緒、行為和食物攝入等。在刺激突觸5HT后對(duì)食物的攝入會(huì)減少，與其他安非他命不同，芬氟拉明在作為厭食劑時(shí)不影響運(yùn)動(dòng)活動(dòng)而且基本上沒有濫用的威脅。

1992年，芬氟拉明與芬特明的混和物（芬-芬）在減肥界掀起軒然大波，羅切斯特大學(xué)麥克·威若柏博士發(fā)表一項(xiàng)研究成果，說明芬-芬對(duì)長期肥胖者減肥比節(jié)食或運(yùn)動(dòng)都更加有效，盡管芬氟拉明和芬特明這兩種藥都于20世紀(jì)60年代被FDA認(rèn)可，但是還沒有做過把兩者混和起來使用的試驗(yàn)，而且兩種藥都不被允許使用超過12周。“芬-芬”療法就是典型的"藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外使用"的一個(gè)例子，很多減肥診所也愿意開芬-芬，不管是給一般超重還是肥胖的人。到1996年，美國芬-芬處方藥售出1800萬美元，但是1997年，梅約醫(yī)療中心在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表一篇報(bào)道（并附上一封FDA給編輯的來信，描述了其余100起病例），公布24名病人在服用芬-芬后患上心臟瓣膜疾病，隨后，制造商把芬-芬全面撤市。

西布曲明

1997年，在芬氟拉明和右芬氟拉明從市場上撤下的同一年，西布曲明由FDA批準(zhǔn)上市，以其作為主要成分的減肥藥品曾經(jīng)一度風(fēng)靡全球，西布曲明是一種5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，與其他單胺類藥物抑制劑相比，西布曲明作為抗抑郁藥物的臨床意義很小，但通過抑制食物攝入和刺激能量消耗來降低體重卻效果明顯。

在國內(nèi)，昔日的減肥藥“曲美”就含有西布曲明。但是，引爆如此超人氣的減肥藥卻于2010年在FDA的要求下黯然退市，原因是研究發(fā)現(xiàn)它具有引發(fā)嚴(yán)重心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，我國藥監(jiān)部門也與2010年10月宣布停止西布曲明的生產(chǎn)和銷售。在此后，非法添加西布曲明的減肥產(chǎn)品依然層出不窮。服用這些違規(guī)添加的藥物，可能會(huì)產(chǎn)生口渴難耐、頭痛、失眠、心跳加速、記憶力下降等不良反應(yīng)。

奧利司他

奧利司他由羅氏研發(fā)，于1998年7月29日首次獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，之后于1999年4月23日獲FDA批準(zhǔn)，由羅氏在歐洲和美國上市銷售，商品名為Xenical。奧利司他是一種脂肪酶抑制劑，通過胃腸道脂肪酶活性來限制脂肪酸吸收的有效性脂肪，脂肪的吸收不良帶來的是身體負(fù)能量狀態(tài)，進(jìn)而體重減輕。最常見的不良事件是胃腸道和肝功能的損傷，最典型的副作用——有時(shí)候你只想放個(gè)屁，卻意外地蹦出一朵油花……！俗稱“漏油”。而且脂溶性維生素的缺乏也與奧利司他的使用有關(guān)。

芬特明和托吡酯(Qsymia)

雖然芬氟拉明在1997年因心血管副作用而停止，芬特明與其他減肥藥物一起使用時(shí)仍被批準(zhǔn)用于治療肥胖癥。2012年FDA批準(zhǔn)Qsymia（芬特明-緩釋托吡酯）作為低熱量飲食和體育鍛煉附加措施用于肥胖患者長期體重控制。托吡酯被批準(zhǔn)用于治療癲癇和偏頭痛，而不用于控制體重。它在某些臨床試驗(yàn)中顯示出顯著的減肥作用，但是作用機(jī)制不清楚。當(dāng)托吡酯作為芬特明的輔助用藥，這種聯(lián)合用藥的減重效果要比單獨(dú)使用芬特明或托吡酯好得多。Qsymia不得在懷孕期間使用，因?yàn)樗赡軙?huì)危害胎兒。數(shù)據(jù)顯示，在懷孕的頭三個(gè)月，胎兒暴露于Qsymia的成分之一托吡酯，唇顎裂（唇裂或腭裂）的風(fēng)險(xiǎn)增加。有生殖能力的女性在使用Qsymia治療前和用藥期間每月作懷孕測試，需要采取避孕措施。

利莫那班(rimonabant)

利莫那班(rimonabant)是全球首個(gè)1型大麻素受體(CB1)抑制劑類減肥藥，具有很好的減肥效果，并具有胰島素增敏和改善脂代謝紊亂的作用，同時(shí)具有一定的輔助戒煙效果。其作為新型減肥藥于2006年在歐盟批準(zhǔn)上市。但有研究表面，利莫那班可增加精神方面的嚴(yán)重不良反應(yīng)，即抑郁和焦慮。FDA的資料則表明利莫那班可增加服用者自殺的風(fēng)險(xiǎn)。利莫那班的臨床應(yīng)用在2009年由于嚴(yán)重的不良精神效應(yīng)而停止。

鹽酸氯卡色林（lorcaserin）

2012年6月27日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了Arena公司的新減肥藥鹽酸氯卡色林（lorcaserin）上市，成為13年來首款獲準(zhǔn)在美國上市的新型減肥處方藥。該藥獲準(zhǔn)用于成人體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項(xiàng)與體重相關(guān)的疾病(如高血壓、2型糖尿病或高脂血癥)。lorcaserin通過激活腦部5-羥色胺2C受體發(fā)揮作用。

lorcaserin的主要副作用包括5-HT綜合征，尤其是和一些升5-HT藥物和5-HT受體激動(dòng)劑聯(lián)用時(shí)。lorcaserin也可能導(dǎo)致注意力不集中或健忘，在非糖尿病患者中最常見的不良反應(yīng)有頭痛、頭暈，疲勞，惡心，口干，便秘；在糖尿病患者中最常見不良反應(yīng)為低血糖，頭痛，背痛，咳嗽和疲勞。

利拉魯肽

2014年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的減肥藥利拉魯肽用做長期減肥藥在美國上市。其作用機(jī)制為利拉魯肽是?；艘雀哐撬貥与?1(GLP-1)受體激動(dòng)劑，GLP-1是一種食欲和熱量攝取的調(diào)節(jié)劑，GLP-1受體存在于涉及食欲調(diào)節(jié)的幾個(gè)腦區(qū)，利拉魯肽作用于下丘腦攝食中樞，進(jìn)食后，GLP-1隨血液進(jìn)入機(jī)體多個(gè)器官，促進(jìn)胰島素分泌，延遲餐后胃排空，促進(jìn)胰島素的β細(xì)胞的增長，增加飽腹感，進(jìn)而起到減肥的作用。該藥對(duì)肥胖伴T2DM患者特別適合，是目前唯一注射用的減肥藥物。減肥界流傳的爆款網(wǎng)紅韓國減肥針就是它。

討論與展望

今天，我們回顧了一個(gè)多世紀(jì)以來人們努力尋找減肥藥的歷程，盡管在過去十年中減肥手術(shù)得到了證明，卻不適于多數(shù)的肥胖病人，減肥藥的公眾需求日益變大，人們?nèi)找嬲J(rèn)識(shí)到慢性肥胖對(duì)個(gè)人和公眾的影響，使得這一問題變得具有挑戰(zhàn)性。早在1992年，F(xiàn)DA中減肥藥物的監(jiān)督和審批權(quán)限從神經(jīng)藥物部門轉(zhuǎn)至代謝和內(nèi)分泌產(chǎn)品部門，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在單獨(dú)治療膽固醇、葡萄糖這些代謝和內(nèi)分泌疾病中取得了令人自豪的成就，我們有不止一種藥物、一套治療機(jī)制應(yīng)對(duì)這些問題，但肥胖的治療上卻屢屢折戟，盡管我們急需安全有效減肥藥物，但也不能重復(fù)彩虹藥丸的錯(cuò)誤。

寫到這里對(duì)于那些寄希望于一種“神藥”可以一勞永逸解決問題的人，不要再對(duì)減肥藥抱有太多的期望，新藥的研發(fā)仍然是一條很漫長的道路。惰性與美食永遠(yuǎn)是減肥路上的大敵，踢開這兩塊大石頭才會(huì)迎來苗條的身材。

[1] Müller T D, Clemmensen C, Finan B, et al. Anti-Obesity Therapy: from Rainbow Pills to Polyagonists[J]

[2] 2014年9月10日，美國FDA批 Contrave(鹽酸納曲酮與鹽酸安非他酮的緩釋片,主成分為安非他命同系物故不再贅述。

[3] 節(jié)后胖三斤：減肥藥攻略 https://www.chunyuyisheng.com/pc/topic/268682/

[4] 仇胖思想延續(xù)百年，依然沒有一種減肥藥能讓你躺著暴瘦 https://baijiahao.baidu.com/s?id=1587860767943935855&wfr=spider&for=pc