本期為大家?guī)?lái)的是3D打印技術(shù)在人類健康領(lǐng)域的應(yīng)用相關(guān)研究進(jìn)展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

1. JCCT：3D打印有助于預(yù)測(cè)心臟瓣膜的泄漏

DOI: 10.1016/j.jcct.2018.09.007

在美國(guó)，超過(guò)八分之一的75歲及以上的人在心臟中發(fā)生中度至重度的主動(dòng)脈阻塞，通常是由于瓣膜小葉上積聚的鈣化沉積物造成的，并阻止它們完全打開(kāi)和關(guān)閉。許多這些老年患者的健康狀況不足以進(jìn)行心臟直視手術(shù);相反，他們使用稱為經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）的手術(shù)將人工瓣膜植入其心臟，該手術(shù)通過(guò)插入主動(dòng)脈的導(dǎo)管展開(kāi)瓣膜。然而，這個(gè)過(guò)程存在挑戰(zhàn)，包括需要選擇完美尺寸的心臟瓣膜，而不是真正看病人的心臟：太小，瓣膜可能會(huì)在邊緣移動(dòng)或泄漏;太大了，閥門可以撕裂心臟，帶來(lái)死亡的危險(xiǎn)。因此，心臟病專家一直試圖尋找一種“恰到好處”的TAVR瓣膜尺寸。

哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所的研究人員創(chuàng)造了一種新穎的3D打印工作流程，允許心臟病專家在實(shí)際執(zhí)行醫(yī)療程序之前評(píng)估不同瓣膜尺寸與每位患者獨(dú)特解剖結(jié)構(gòu)的相互作用。該協(xié)議使用CT掃描數(shù)據(jù)生成個(gè)體患者主動(dòng)脈瓣的物理模型，此外還有“sizer”裝置以確定完美的替換瓣膜尺寸。這項(xiàng)工作是與布萊根婦女醫(yī)院，華盛頓大學(xué)，馬薩諸塞州綜合醫(yī)院和馬克斯普朗克膠體與界面研究所的研究人員和醫(yī)生合作完成的，并發(fā)表在《Journal of Cardiovascular Computed Tomography》雜志上。

當(dāng)患者需要更換心臟瓣膜時(shí)，他們經(jīng)常進(jìn)行CT掃描，這需要一系列心臟X射線圖像來(lái)創(chuàng)建其內(nèi)部解剖結(jié)構(gòu)的三維重建。雖然在CT掃描中很容易看到主動(dòng)脈的外壁和任何相關(guān)的鈣化沉積物，但是打開(kāi)和關(guān)閉瓣膜的組織的精細(xì)“小葉”通常太薄而不能很好地顯示出來(lái)。 “在進(jìn)行心臟解剖結(jié)構(gòu)的三維重建后，通?？雌饋?lái)鈣化的沉積物只是在瓣膜內(nèi)漂浮，對(duì)部署的TAVR瓣膜如何與它們相互作用提供很少或根本沒(méi)有見(jiàn)解，”Weaver解釋說(shuō)。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，當(dāng)時(shí)Wyss研究所的研究員Ahmed Hosny創(chuàng)建了一個(gè)軟件程序，該程序使用參數(shù)化建模來(lái)生成傳單的虛擬三維模型，每個(gè)患者的瓣膜上有七個(gè)坐標(biāo)，這些坐標(biāo)在CT掃描。然后將數(shù)字小葉模型與CT數(shù)據(jù)合并并進(jìn)行調(diào)整，以使它們正確地適合瓣膜。然后將得到的模型（其中包含小葉及其相關(guān)的鈣化沉積物）3D打印成物理多材料模型。

該團(tuán)隊(duì)還打印了一個(gè)定制的“sizer”設(shè)備，該設(shè)備適合3D打印的閥門模型，并進(jìn)行擴(kuò)展和收縮，以確定最適合每位患者的人造瓣膜尺寸。然后，他們用一層薄薄的壓力傳感薄膜包裹分級(jí)機(jī)，以繪制分級(jí)器和三維印刷閥門及其相關(guān)的鈣化沉積物之間的壓力，同時(shí)逐漸擴(kuò)大分級(jí)器。

“我們發(fā)現(xiàn)傳單上鈣化沉積物的大小和位置對(duì)人工瓣膜與鈣化瓣膜的適應(yīng)性有很大影響，”目前在Dana-Farber癌癥研究所工作的Hosny說(shuō)。 “有時(shí)，TAVR瓣膜無(wú)法完全密封鈣化瓣膜，這些患者實(shí)際上可以更好地進(jìn)行心內(nèi)直視手術(shù)以獲得更好的貼合效果。”

此外，三維印刷閥門模型的多材料設(shè)計(jì)，將柔性小葉和剛性鈣化沉積物整合成完全整合的形狀，可以更準(zhǔn)確地模擬人工瓣膜部署期間真實(shí)心臟瓣膜的行為，以及隨著sizer的擴(kuò)展，提供觸覺(jué)反饋。

該團(tuán)隊(duì)根據(jù)已經(jīng)接受過(guò)TAVR手術(shù)的30名患者的數(shù)據(jù)對(duì)他們的系統(tǒng)進(jìn)行了測(cè)試，其中15名患者因閥門太小而發(fā)生泄漏。研究人員預(yù)測(cè)，根據(jù)分級(jí)器與主動(dòng)脈瓣的3D打印模型的匹配程度，每個(gè)患者應(yīng)該接受的瓣膜大小，以及手術(shù)后是否會(huì)出現(xiàn)泄漏。該系統(tǒng)能夠成功預(yù)測(cè)60-73％的患者的泄漏結(jié)果（取決于患者接受的瓣膜類型），并確定60％的患者已接受適當(dāng)大小的瓣膜。

“能夠識(shí)別中心和低風(fēng)險(xiǎn)患者，其心臟瓣膜解剖結(jié)構(gòu)使他們更容易發(fā)生TAVR并發(fā)癥，這是至關(guān)重要的，我們以前從未有過(guò)一種非侵入性的方法來(lái)準(zhǔn)確地確定這種情況。這些患者可能會(huì)通過(guò)手術(shù)獲得更好的服務(wù)，因?yàn)椴煌昝赖腡AVR結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)可能超過(guò)其益處。”作者們說(shuō)道。此外，能夠物理模擬該過(guò)程可能會(huì)告知閥門設(shè)計(jì)和部署方法的未來(lái)迭代。

該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)為希望使用它們的研究人員或臨床醫(yī)生在線免費(fèi)提供了傳單建模軟件和3D打印協(xié)議。他們希望他們的項(xiàng)目將成為可進(jìn)化的生物醫(yī)學(xué)設(shè)計(jì)的跳板，與市場(chǎng)的最新技術(shù)保持同步。

“個(gè)性化醫(yī)療挑戰(zhàn)的核心是認(rèn)識(shí)到一種藥物治療不能同樣為所有患者服務(wù)，并且治療方法應(yīng)該適合人，”Wyss研究所創(chuàng)始主任Donald Ingber博士說(shuō)到。他還是哈佛醫(yī)學(xué)院血管生物學(xué)的Judah Folkman教授和波士頓兒童醫(yī)院的血管生物學(xué)項(xiàng)目，以及哈佛大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院的生物工程教授。 “這個(gè)原則適用于醫(yī)療器械和藥物，我們很高興看到我們的社區(qū)如何在這個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行創(chuàng)新，并試圖將新的個(gè)性化方法從實(shí)驗(yàn)室到臨床實(shí)踐。”

2. Cell System：3D打印技術(shù)改變篩選抗生素的方法

DOI: 10.1016/j.cels.2018.07.004

最近，來(lái)自麥克馬斯特大學(xué)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的一個(gè)“小型黑盒子”可以改變科學(xué)家尋找新抗生素的方式。

印刷熒光成像盒（簡(jiǎn)稱PFIbox）能夠收集大量數(shù)據(jù)，這將有助于Michael G. DeGroote傳染病研究所的研究人員尋求發(fā)現(xiàn)新的抗生素。該盒子允許科學(xué)家一次分析超過(guò)6,000個(gè)細(xì)菌樣本。

從原理上來(lái)講，該工具使用LED燈激發(fā)細(xì)菌中的熒光蛋白。然后，它將數(shù)據(jù)無(wú)線發(fā)送給研究人員，研究細(xì)胞隨時(shí)間對(duì)抗生素的反應(yīng)。PFIbox的九個(gè)結(jié)構(gòu)部件可以在大約一天內(nèi)進(jìn)行3D打印，在幾分鐘內(nèi)拼接在一起，成本約為200美元。

“3D打印讓我們可以創(chuàng)建根本不存在的工具和儀器，”負(fù)責(zé)該項(xiàng)目工作的傳染病研究員Eric Brown以及Shawn French和Brittney Coutts說(shuō)道。 “在這里，我們?cè)O(shè)計(jì)并制造了一臺(tái)絕對(duì)最先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室儀器，價(jià)格約為200美元。這對(duì)于我們發(fā)現(xiàn)新抗生素的工作來(lái)說(shuō)只是改變游戲規(guī)則。”

研究人員已將PFIbox的代碼開(kāi)源，并且可供任何想要使用它們的人使用。

“我們完全期望 - 事實(shí)上，我們希望 - 人們會(huì)采用這個(gè)工具的代碼并對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，”法國(guó)人說(shuō)。 “我們希望人們能夠充分利用我們認(rèn)為在與超級(jí)細(xì)菌的斗爭(zhēng)中非常重要的新發(fā)展。”

3. Arch Toxicol：干細(xì)胞+3D打印，可用于肝臟移植

DOI: 10.1007/s00204-018-2280-2

來(lái)自愛(ài)丁堡大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（MRC）再生醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家結(jié)合干細(xì)胞技術(shù)與3D打印技術(shù)，成功培育出了人源3D肝臟組織，并且在小鼠水平顯示出治療的潛力。

科學(xué)家表示，除了為開(kāi)發(fā)人體肝臟組織植入物方面進(jìn)行早期的探索，這一研究還可以通過(guò)搭建平臺(tái)來(lái)研究人類肝臟疾病以及實(shí)驗(yàn)室中的測(cè)試藥物的藥效，從而減少對(duì)動(dòng)物研究的需求。

在這項(xiàng)發(fā)表在《Archives of Toxicology》雜志上的研究中，科學(xué)家們采集了人類胚胎干細(xì)胞并誘導(dǎo)形成多能干細(xì)胞（已被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉?xì)胞的成體細(xì)胞），通過(guò)定向誘導(dǎo)形成為肝細(xì)胞。

負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究的愛(ài)丁堡大學(xué)MRC再生醫(yī)學(xué)中心的David Hay教授說(shuō)：“這是有史以來(lái)第一次有人在實(shí)驗(yàn)室中將干細(xì)胞來(lái)源的肝組織體外培育一年多的時(shí)間。細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間存活和穩(wěn)定是非常困難的，但對(duì)于在人體中使用則至關(guān)重要。“

然后，科學(xué)家們與材料化學(xué)家和工程師合作，確定了已經(jīng)批準(zhǔn)用于人體的合適聚合物，以便將它們發(fā)展成3-D支架。最好的材料是可生物降解的聚酯聚己內(nèi)酯，它被制作成微觀纖維，纖維網(wǎng)形成一厘米見(jiàn)方，毫米厚的支架。之后，將源自胚胎干細(xì)胞的肝細(xì)胞（其已在培養(yǎng)物中生長(zhǎng)20天）加載到支架上并植入小鼠皮下。

研究結(jié)果顯示，血管能夠在支架上成功生長(zhǎng)。此外，作者并且發(fā)現(xiàn)小鼠的血液中含有人肝蛋白，表明組織已成功地與循環(huán)系統(tǒng)整合，支架未被動(dòng)物的免疫系統(tǒng)拒絕。

進(jìn)一步，作者在在患有酪氨酸血癥的小鼠中測(cè)試肝組織支架的效果。酪氨酸血癥是一種潛在致命的遺傳疾病，其中肝臟中分解氨基酸酪氨酸的酶是有缺陷的，導(dǎo)致有毒代謝產(chǎn)物的積累。

研究結(jié)果表明，植入的肝組織能夠幫助酪氨酸血癥的小鼠分解酪氨酸。與接受空支架的對(duì)照組中的小鼠相比，移植有3D打印肝臟組織的小鼠體重減輕，血液中毒素積累較少，并且肝損傷跡象較少。

Hay教授說(shuō)：“希望有朝一日這樣的植入物可能有一天能夠幫助肝臟衰竭的人。將支架置于皮膚下具有比將組織移植物插入腹部更具侵入性和潛在安全性的巨大優(yōu)勢(shì)”。

4. Adv Materials：3D打印生物工程化血管研究新突破

DOI: 10.1002/adma.201706913

最近來(lái)自BWH的研究者們開(kāi)發(fā)出了一種新型的維管結(jié)構(gòu)制備方法，能夠得到更符合生理要求的血管。這種3D打印技術(shù)能夠精細(xì)模仿組織的生理特性，例如細(xì)胞的成熟以及能否運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等。這一技術(shù)將能夠被用于進(jìn)行受損組織的置換。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Advanced Materials》雜志上。

許多疾病都會(huì)造成管道組織的損傷，例如動(dòng)脈炎、動(dòng)脈粥樣硬化以及血栓等。此外，泌尿組織也會(huì)因?yàn)檠装Y反應(yīng)產(chǎn)生損傷。

為了制備3D組織材料，研究者們將人體細(xì)胞與水溶膠進(jìn)行混合，水溶膠的化學(xué)性質(zhì)經(jīng)過(guò)了反復(fù)的摸索，使其能夠允許細(xì)胞的增殖。

之后，研究者們將這些混合好的材料注入管道組織3D打印系統(tǒng)，并且通過(guò)程序設(shè)置使其能夠連續(xù)打印三層。當(dāng)管道打印完畢之后，研究者們經(jīng)過(guò)其它方法驗(yàn)證了其能夠允許營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)穿透的特性。

研究者們發(fā)現(xiàn)它們能夠通過(guò)3D打印的技術(shù)模擬血管組織以及泌尿道組織。通過(guò)將人體的尿道以及膀胱平滑肌細(xì)胞與水溶膠混合，能夠形成尿道組織。而在制備血管組織的時(shí)候，它們使用人源的內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞以及水溶膠進(jìn)行混合。

這些打印得到的組織體積、厚度以及特性均存在明顯差異。生物打印組織的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性對(duì)于適應(yīng)體內(nèi)不同的生理環(huán)境具有重要的意義。

下一步，作者們希望能夠通過(guò)前臨床的研究對(duì)這一技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化，通過(guò)調(diào)整各種參數(shù)，使其符合移植的安全性與有效性要求。

5. Nat Biomed Eng：科學(xué)家開(kāi)發(fā)出可促進(jìn)血管生長(zhǎng)的新型3D打印斑塊結(jié)構(gòu)

doi:10.1038/s41551-017-0083

當(dāng)變窄、變硬或變堵塞的血管無(wú)法持續(xù)向組織供養(yǎng)時(shí)就會(huì)引發(fā)缺血發(fā)生，通常就會(huì)誘發(fā)心臟病發(fā)作、中風(fēng)、壞疽和其它嚴(yán)重的疾??；外科手術(shù)通常能夠糾正大型血管中的問(wèn)題，在血管中進(jìn)行的療法往往非常復(fù)雜；如今來(lái)自布萊根婦女醫(yī)院的研究人員開(kāi)發(fā)了一種新方法，利用3D打印斑塊灌入細(xì)胞就能夠有效促進(jìn)健康血管的生長(zhǎng)。

相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志Nature Biomedical Engineering上，研究者所開(kāi)發(fā)的這種斑塊在促進(jìn)新生血管生長(zhǎng)的同時(shí)，還能夠避免其它方法所產(chǎn)生的問(wèn)題；研究者Chen說(shuō)道，治療性血管生成(therapeutic angiogenesis)，即通過(guò)注射生長(zhǎng)因子來(lái)促進(jìn)新血管生長(zhǎng)，這是一種治療缺血發(fā)生的潛在實(shí)驗(yàn)性技術(shù)；但在實(shí)際情況下研究者往往無(wú)法實(shí)現(xiàn)成功使得血液流經(jīng)新生的血管組織，因此研究人員就想通過(guò)更深入的研究來(lái)觀察是否能夠解決這個(gè)問(wèn)題。

隨后研究者Chen及同事設(shè)計(jì)出了含有內(nèi)皮細(xì)胞的兩種斑塊結(jié)構(gòu)，第一種結(jié)構(gòu)中，細(xì)胞能夠被預(yù)先組裝進(jìn)特殊的架構(gòu)中，在另外一種結(jié)構(gòu)中，細(xì)胞只是被簡(jiǎn)單地注入，并不會(huì)攜帶任何組織架構(gòu)；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，攜帶預(yù)組裝結(jié)構(gòu)的斑塊能夠有效降低組織缺血的發(fā)生率，而不攜帶任何組織的斑塊則會(huì)誘發(fā)“毛團(tuán)”狀況的出現(xiàn)（"hairball" situation）。

臨床前的研究為科學(xué)家們提供了一種新方法來(lái)引導(dǎo)血流進(jìn)入機(jī)體的特殊組織區(qū)域，增強(qiáng)血液供給或許就能夠?yàn)榻M織愈合提供氧氣，同時(shí)還能夠有效保護(hù)關(guān)鍵的器官，比如心臟和四肢等。由于3D打印血管的規(guī)模在100微米左右，因此其足以用來(lái)制作微血管；研究人員希望這種新型的3D打印技術(shù)具有一定的可擴(kuò)展性，以便于他們后期在更為復(fù)雜的大型有機(jī)體和組織環(huán)境中進(jìn)行測(cè)試。

最后研究者Chen說(shuō)道，目前這種方法仍然處于早期研究階段，后期我們還將進(jìn)行更為深入的研究來(lái)提高這種3D打印斑塊的可擴(kuò)展性，同時(shí)我們還將對(duì)不同架構(gòu)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來(lái)觀察是否存在一種能夠更好發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)。

6. Nat Commun：重磅！3D打印卵巢讓雌性小鼠產(chǎn)下健康的幼鼠

doi:10.1038/ncomms15261

根據(jù)美國(guó)西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院、麥考密克工程學(xué)院的研究人員開(kāi)展的一項(xiàng)新的研究，全新的三維打印（即3D打?。┢鞴偃缃癜ó?dāng)植入到雌性小鼠體內(nèi)時(shí)能夠排卵的卵巢結(jié)構(gòu)。

通過(guò)移除雌性小鼠的卵巢，并且利用三維打印卵巢（卵巢假體）替換它，這些小鼠不僅能夠排卵，而且也能夠產(chǎn)下健康的幼鼠。這些母鼠甚至能夠撫育它們的幼鼠。相關(guān)研究結(jié)果于2017年5月16日在線發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“A bioprosthetic ovary created using 3D printed microporous scaffolds restores ovarian function in sterilized mice”。

這些卵巢假體是由容納著未成熟的卵子的三維打印支架構(gòu)造而成，成功地促進(jìn)小鼠體內(nèi)的激素產(chǎn)生，并且恢復(fù)它們的生育力。

西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院女性健康研究所主任、生殖科學(xué)家Teresa K. Woodruff說(shuō)，“這項(xiàng)研究證實(shí)長(zhǎng)期而言，這些卵巢假體具有雙重功能。利用生物工程技術(shù)，而不是通過(guò)移植來(lái)自死者尸體的組織來(lái)構(gòu)建發(fā)揮功能的器官結(jié)構(gòu)，從而恢復(fù)受者的組織健康，這是生物工程技術(shù)用于再生醫(yī)學(xué)的最高目標(biāo)。”

論文通信作者、西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院外科助理教授、西北大學(xué)麥考密克工程學(xué)院材料科學(xué)與工程助理教授Ramille Shah說(shuō)，這項(xiàng)研究的獨(dú)到之處在于這種支架的結(jié)構(gòu)和所使用的材料或者說(shuō)“墨水（ink）”。

這種材料是明膠（gelatin），明膠是一種利用降解的膠原蛋白制作而成的生物水凝膠，可在人體中安全使用。這些研究人員已了解到他們構(gòu)建出的任何一種支架都必須是利用足夠堅(jiān)硬以便在外科手術(shù)期間進(jìn)行處理的而且是多孔的以便足以與小鼠體內(nèi)的組織進(jìn)行天然地相互作用的有機(jī)材料構(gòu)建出來(lái)的。

Shah說(shuō)，“大多數(shù)水凝膠是非常脆弱的，這是因?yàn)樗鼈冎饕怯伤M成的，而且經(jīng)常會(huì)自我破裂。但是我們發(fā)現(xiàn)一種溫度（大約30度）允許明膠自我加強(qiáng)而不會(huì)破裂，從而產(chǎn)生多層結(jié)構(gòu)。在此之前，沒(méi)有人能夠利用明膠打印出這種明確的自我加強(qiáng)的幾何結(jié)構(gòu)。”

這種幾何結(jié)構(gòu)與卵泡（由包圍著不成熟的卵細(xì)胞的產(chǎn)生激素的支持細(xì)胞形成的結(jié)構(gòu)）是否在卵巢中存活下來(lái)存在著直接的關(guān)聯(lián)。這也是這項(xiàng)研究的重大發(fā)現(xiàn)之一。

Shah說(shuō)，“這是首次證實(shí)這種支架結(jié)構(gòu)在卵泡存活中發(fā)揮著重要作用。如果我們不使用一種三維打印平臺(tái)，那么我們就不能夠做到這一點(diǎn)。”

這種三維打印“支架”被移植到雌性體內(nèi)，它的多孔性能夠被用來(lái)優(yōu)化卵泡或者未成熟的卵子如何進(jìn)入這種支架內(nèi)部。這種支架促進(jìn)小鼠的未成熟的卵細(xì)胞和產(chǎn)生激素的支持細(xì)胞存活。這種多孔結(jié)構(gòu)也給這些卵細(xì)胞成熟、排卵以及血管在這種移植的支架內(nèi)形成提供空間。這些血管能夠讓產(chǎn)生的激素在小鼠血液中循環(huán)流通，并且在產(chǎn)仔后促進(jìn)乳汁產(chǎn)生。

對(duì)一些女性而言，基因突變、卵巢疾病或者利用放療或化療治療癌癥會(huì)破壞她們的卵巢功能，從而讓她們喪失了當(dāng)媽媽的機(jī)會(huì)。這項(xiàng)研究有望在未來(lái)為利用三維打印構(gòu)建出人類卵巢支架鋪平道路。