本文以強(qiáng)生公司的Press Release為基礎(chǔ)，對(duì)強(qiáng)生公司2018年獲FDA/EMA批準(zhǔn)的新藥進(jìn)行了梳理。

一、FDA或EMA首次批準(zhǔn)的新藥

（1）FDA批準(zhǔn)達(dá)蘆那韋/cobicistat/恩曲他濱/丙酚替諾福韋復(fù)方片劑

2018年7月17日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于日前批準(zhǔn)了該公司的達(dá)蘆那韋/ cobicistat/恩曲他濱/丙酚替諾福韋復(fù)方片劑（商品名Symtuza）用于治療HIV-1感染的成年患者，從而HIV-1感染提供了新的治療方案。

作為此次批準(zhǔn)的依據(jù)的臨床試驗(yàn)分別在既往未接受過抗病毒治療（AMBER試驗(yàn)）與病毒學(xué)抑制（EMERALD試驗(yàn)）的成年HIV-1感染者中考察了Symtuza的安全性與有效性。兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)，Symtuza連續(xù)治療48周后具有良好的有效性與耐受性特征，共有95%的患者在治療后實(shí)現(xiàn)或維持病毒學(xué)抑制（HIV-1 RNA<50c/mL）。

研究人員表示，醫(yī)師在制定HIV感染的治療策略時(shí)，通常無法全面掌握患者的耐藥性特征，而Symtuza的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)的受試者人群同時(shí)包括了既往未接受過治療與既往采用抗病毒治療而且病情穩(wěn)定的HIV-1感染者，并均獲得了成功，從而證實(shí)Symtuza為各種治療背景的HIV-1感染提供了一種新的治療方案。

值得注意的是，用于Symtuza 的NDA申報(bào)的AMBER與EMARLD試驗(yàn)僅涉及其48周的數(shù)據(jù)，此前，強(qiáng)生公司于2018年10月先后公布了EMRALD與AMBER試驗(yàn)的96數(shù)據(jù)，證實(shí)了Symtuza的長期有效性與安全性。

此前，Symtuza已于2017年9月獲EMA批準(zhǔn)，用于治療年齡≥12周歲而且體重≥40 kg的HIV-1感染者，然而強(qiáng)生公司2018年第3季度季報(bào)未單獨(dú)披露Symtuza的銷售情況，而且將所有含有達(dá)蘆那韋的產(chǎn)品的銷售額合并后予以了披露，具體的，2018年前三季度的銷售額為8.47億美元，同比增長2.8%。

（2）EMA批準(zhǔn)dolutegravir/rilpivirine復(fù)方片劑

2018年5月21日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，EMA于日前批準(zhǔn)了了由ViiV公司的dolutegravir與強(qiáng)生公司的rilpivirine所構(gòu)成的復(fù)方片劑（商品名Juluca），用于治療HIV-1感染，從而使Juluca成為EMA批準(zhǔn)的首個(gè)由兩種活性成分構(gòu)成且每天給藥1次用于治療HIV-1的藥物。

作為EMA批準(zhǔn)Juluca的依據(jù)的SWORD-1與SWORD-2試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于病毒學(xué)抑制的HIV-1感染者而言，Juluca連續(xù)治療48周保持病毒學(xué)抑制的效果（95%，485/513）與標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法（95%，485/111）相當(dāng)。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為77%與71%，最常見的不良反應(yīng)包括鼻咽炎（10% vs 10%）與頭痛（8% vs 5%）。

Juluca已于此前的2017年11月獲FDA批準(zhǔn)用于治療HIV-1感染，2018年7月強(qiáng)生公司還進(jìn)一步公開了SWORD-1與SWORD-2試驗(yàn)的100周數(shù)據(jù)，證實(shí)了Juluca的長期有效性與安全性。

（3）FDA批準(zhǔn)apalutamide

2018年2月14日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，該公司開發(fā)的新一代雄激素受體拮抗劑類藥物apalutamide于日前獲FDA批準(zhǔn)用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者（商品名Erleada），從而成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于治療這一適應(yīng)證的藥物，并成為該公司繼醋阿比特龍之后推出的第二個(gè)前列腺癌治療藥。2018年11月EMA下屬的CHMP還對(duì)apalutamide的MAA給出了積極的意見，從而為該藥在歐洲的批準(zhǔn)上市鋪平了道路。

作為FDA批準(zhǔn)的依據(jù)的3期SPARTAN臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，與安慰劑聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）相比，apalutamide聯(lián)合ADT能使患者的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降72%（HR = 0.28; 95% CI, 0.23-0.35; P < 0.001），并將中位無轉(zhuǎn)移生存期延長兩年以上（40.5月 vs 16.2月）。強(qiáng)生公司此前于9月11日公布的數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑聯(lián)合ADT相比，apalutamide聯(lián)合ADT還能顯著改善nmCRPC患者的健康相關(guān)性生活質(zhì)量。

SPARTAN試驗(yàn)治療過程中出現(xiàn)的最常見的3/4不良反應(yīng)包括高血壓 (14.3 % vs. 11.8 %)、皮疹 (5.2 % vs. 0.3 %)、跌倒 (1.7 % vs. 0.8 %) 與骨折 (2.7 % vs. 0.8 %)。Apalutamide組與安慰劑組因不良反應(yīng)而提前中止治療的受試者所占比例分別為11%與7%，兩組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相似，分別為25%與23%。

nm-CRPC是指一種腫瘤無法通過降低睪酮的藥物或手術(shù)治療進(jìn)行控制但尚未轉(zhuǎn)移到其他部位的前列腺癌。約90%的CRPC患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)端前列腺癌患者的相對(duì)5年生存率為30%，因此延緩轉(zhuǎn)移的發(fā)生對(duì)于nm-CRPC患者的治療有著至關(guān)重要的意義。

二、新適應(yīng)證/新給藥方案

（1）FDA批準(zhǔn)卡格列凈新適應(yīng)證

2018年10月30日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA日前批準(zhǔn)該公司的鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT-2）抑制劑類降糖藥卡格列凈用于降低患有心血管疾病的成年2型糖尿病患者因發(fā)生包括心臟病、卒中或死亡在內(nèi)的重大不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，從而使卡格列凈成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于這一適應(yīng)證的口服藥物。

作為FDA批準(zhǔn)卡格列凈這一新適應(yīng)證的依據(jù)的CANVAS系列研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，卡格列凈能使①患有心心血管疾病的2型糖尿病患者；② 易患心血管疾病且?guī)в兄辽?種風(fēng)險(xiǎn)因子的2型糖尿病患者發(fā)生心臟病、卒中與心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低14%（6.9 vs. 31.5 /1000 患者-年，HR: 0.86; 95%，CI: 0.75~0.97; 非劣性p<0.0001，優(yōu)越性p=0.0158）。對(duì)于患有心血管疾病的2型糖尿病患者而言，卡格列凈與安慰劑相比能使受試者發(fā)生心臟病、卒中或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低18%（34.1 vs. 41.3/1000患者年，HR: 0.82; 95% CI: 0.72~0.95)。

此前，EMA已于2018年9月7日批準(zhǔn)在卡格列凈產(chǎn)品（包括單方制劑與卡格列凈/二甲雙胍復(fù)方）的說明書中增加CANVAS試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)。

從競品市場來看，雖然達(dá)格列凈與恩格列凈獲FDA批準(zhǔn)的時(shí)間稍晚于卡格列凈，而且兩者的銷售額也遜于卡格列凈，但其差距正在逐漸縮小。

為了進(jìn)一步鞏固卡格列凈的市場地位，強(qiáng)生公司針對(duì)其諸多指標(biāo)開展了一系列的研究，單2018年取得進(jìn)展的就包括：

2018年7月16日公布的CREDENCE研究結(jié)果證實(shí)卡格列凈能顯著延緩合并慢性腎病的2型糖尿病患者的慢性腎病的進(jìn)展。

2018年6月24日公布的現(xiàn)實(shí)世界研究結(jié)果證實(shí)，與其他SGLT-2抑制劑類降糖藥及非SGLT-2抑制劑類降糖藥相比，卡格列凈并不升高2型糖尿病患者膝蓋以下的截肢風(fēng)險(xiǎn)。

2018年6月23日在美國糖尿病協(xié)會(huì)78屆科學(xué)會(huì)議上公布的卡格列凈另兩項(xiàng)現(xiàn)實(shí)世界研究結(jié)果顯示，卡格列凈在2型糖尿病患者中的依從性與減重效果顯著優(yōu)于注射給藥的GLP-1受體激動(dòng)劑。

2018年4月發(fā)表于Current Medical Research and Opinion雜志的另一項(xiàng)現(xiàn)實(shí)世界研究結(jié)果顯示，作為初始治療的卡格列凈300 mg的血糖控制效果優(yōu)于同樣作為初始治療的達(dá)格列凈10 mg的效果。

（2）FDA批準(zhǔn)利伐沙班新適應(yīng)證

2018年10月11日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于日前批準(zhǔn)利伐沙班（2.5 mg bid）用于降低慢性冠狀或外周動(dòng)脈疾?。–AD/PAD）患者發(fā)生重大諸如心血管死亡、心肌梗塞與卒中等重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，從而使利伐沙班成為目前唯一獲FDA批準(zhǔn)用于CAD與PAD人群的Xa因子抑制劑。有數(shù)據(jù)稱，美國的CAD與PAD患者多達(dá)1300萬以上。

作為FDA批準(zhǔn)利伐沙班這一新適應(yīng)證的依據(jù)的COMPASS試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單獨(dú)的阿司匹林相比，利伐沙班以2.5 mg bid的血管劑量聯(lián)合阿司匹林100 mg qd治療能使慢性CAD與/或PAD患者發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低24%，其中，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低42%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%，心臟病風(fēng)險(xiǎn)降低14%。

利伐沙班是由強(qiáng)生公司聯(lián)合拜耳公司開發(fā)，并最早于2011年11月獲FDA批準(zhǔn)的一種Xa因子抑制劑類抗凝血藥物，也是目前FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證最多的抗凝血藥。

一般認(rèn)為，利伐沙班與另一種Xa因子抑制劑類抗凝血藥阿哌沙班相比主要不足在ROCKET試驗(yàn)僅證實(shí)利伐沙班降低非瓣膜性心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中與栓塞的風(fēng)險(xiǎn)的作用非劣于華法林，而ARISTOTLE則證實(shí)阿哌沙班的這一指標(biāo)優(yōu)于華法林。然而，利伐沙班獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證數(shù)量遠(yuǎn)高于阿哌沙班，這構(gòu)成了利伐沙班與阿哌沙班相比的一大優(yōu)勢。而且，強(qiáng)生-拜耳聯(lián)盟針對(duì)利伐沙班的諸多指標(biāo)進(jìn)行了大量的研究，其中，2018年取得進(jìn)展的包括：

2018年12月14日遞交了利伐沙班用于預(yù)防患有醫(yī)療疾病者靜脈血栓栓塞（VTE）或血凝塊的sNDA；

2018年6月14日公布的MERCURY PE試驗(yàn)的結(jié)果顯示，利伐沙班能顯著縮短低風(fēng)險(xiǎn)肺栓塞（PE）患者的住院時(shí)間，并降低其治療成本。

2018年5月24日公布的現(xiàn)實(shí)研究結(jié)果顯示，與華法林相比，利伐沙班能顯著降低非瓣膜性心房顫動(dòng)（NVAF）發(fā)生顯著性卒中與全身性栓塞（32%）以及缺血性卒中（31%）的風(fēng)險(xiǎn)，而且不會(huì)升高患者發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)，從而彌補(bǔ)了ROCKET試驗(yàn)的不足。

（3）FDA批準(zhǔn)Daratumumab新聯(lián)合用藥方案

2018年5月7日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于日前批準(zhǔn)該公司的daratumumab（商品名Darzalex）聯(lián)合硼替佐米+美法侖+潑尼松（VMP）用于治療不適用自體造血干細(xì)胞移植的多發(fā)性骨髓瘤患者。Daratumumab是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療這一疾病的單克隆抗體。作為FDA批準(zhǔn)daratumumab這一適應(yīng)證的依據(jù)的ALYCONE研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)的VMP相比，daratumumab聯(lián)合VMP能使所述受試者的病情進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降50%，兩者的整體緩解率、完全緩解率分別為91% vs 74%、18% vs 7%。ALYCONE試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染（48% vs 28%）、灌注部位反應(yīng)（28% vs 0%）與外周水腫（21% vs 14%）。

強(qiáng)生公司表示，多發(fā)性骨髓瘤是一種不可治愈的血液系統(tǒng)癌癥。有數(shù)據(jù)估計(jì)稱，2018年，美國約新增3.07萬例多發(fā)性骨髓瘤病例，1.277萬人因該疾病而死亡。

Daratumumab是由強(qiáng)生公司開發(fā)，并于2015年11月獲FDA批準(zhǔn)的全球首個(gè)個(gè)抗CD38單克隆抗體類藥物，目前FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括：① 聯(lián)合硼替佐米、美法侖與潑尼松治療新確診且不適用自體造血干細(xì)胞移植的多發(fā)性骨髓瘤患者；② 聯(lián)合來那度胺+地塞米松，或硼替佐米+地塞米松用于治療既往至少接受過一種療法治療的多發(fā)性骨髓瘤患者；③ 聯(lián)合泊馬度胺與地塞米松用于治療既往至少接受過包括來那度胺與蛋白酶抑制劑在內(nèi)的兩種療法治療的多發(fā)性骨髓瘤患者；④ 單獨(dú)給藥用于治療既往至少接受過包括蛋白酶抑制劑與免疫調(diào)節(jié)劑在內(nèi)的3線治療或?qū)Φ鞍酌敢种苿┡c免疫調(diào)節(jié)劑均耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者。根據(jù)強(qiáng)生公司的相關(guān)財(cái)務(wù)報(bào)告，2018年前三季度Daratumumab的銷售額已達(dá)14.41億美元，同比增長65.4%，此次批準(zhǔn)的新聯(lián)合用藥將有助于進(jìn)一步增強(qiáng)Daratumumab的市場競爭力。

（4）FDA批準(zhǔn)醋酸阿比特龍新適應(yīng)證

2018年2月8日，強(qiáng)生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于日前批準(zhǔn)該公司的醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松用于治療轉(zhuǎn)移性、高風(fēng)險(xiǎn)的去勢敏感性前列腺癌（CSPC）。作為FDA批準(zhǔn)這一適應(yīng)證的LATITUDE試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合潑尼松相比相比，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松能使轉(zhuǎn)移性、高風(fēng)險(xiǎn)CSPC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%。

醋酸阿比特龍是由強(qiáng)生公司開發(fā)，并最早于2011年4月獲FDA批準(zhǔn)的一種CYP17抑制劑，目前的適應(yīng)證除了此次獲批的CSPC，還有最早批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。

三、總結(jié)

2018年，相比輝瑞公司Glasdegib（NDA）、Lorlatinib（NDA）、Talazoparib（NDA）、Dacomitinib（NDA）、托法替布（新適應(yīng)證）、曲妥珠單抗生物類似藥（MAA）、非格司亭生物類似藥（BLA）、Enzalutamide（sNDA）、gemtuzumab ozogamicin（MAA）等多個(gè)新藥或新適應(yīng)證獲FDA或EMA的批準(zhǔn)，強(qiáng)生公司獲批準(zhǔn)的新藥數(shù)量及級(jí)別均有所遜色，然而仍然有其局部的優(yōu)勢。比如，借助于復(fù)方制劑進(jìn)一步鞏固了強(qiáng)生公司與ViiV及Gilead等HIV-1巨頭的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，借助于適應(yīng)證的擴(kuò)展進(jìn)一步了鞏固其在抗凝血領(lǐng)域、前列腺癌領(lǐng)域與SGLT-2抑制劑領(lǐng)域的市場地位。