作者：司鐵

2018年是醫(yī)藥圈動蕩不安的一年，在疫苗、帶量采購風(fēng)波過后，A股醫(yī)藥上演了冰火兩重天。仿制藥行業(yè)前途“黯淡”，迎來有史以來最大的挑戰(zhàn)。不過2018年最讓我們欣慰的莫過于國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)開始邁入了正軌，新藥研發(fā)的大環(huán)境得到了大大改善。我們迎來中國最璀璨的新藥時代，百舸爭流，萬物霜天競自由。

而且這種新藥研發(fā)儼然有了一種引力，相信未來多年內(nèi)，國內(nèi)新藥將浩浩蕩蕩，接踵而至，川流不息。繼上篇盤點了2018年上市的1類新藥后，這篇我將盤點2019年有望上市的1類新藥，如有遺漏紕漏，望請指正。此外，還有很多重磅1類新藥處于NDA、BLA階段，如用于心力衰竭的重組人紐蘭格林、治療高膽固醇的海澤麥布、乳腺癌的優(yōu)替德隆……將在下期為大家奉上。

1、聚乙二醇洛塞那肽

聚乙二醇洛塞那肽是在艾塞那肽的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行氨基酸改造及經(jīng)聚乙二醇（PEG）化修飾而研發(fā)的一種長效GLP-1受體激動劑，由江蘇豪森研發(fā)（江蘇恒瑞曾開展其臨床研究），用于治療2型糖尿病。2017年12月6日，洛塞那肽的上市申請獲得CFDA受理承辦，有望在2019Q1上市。

GLP-1受體激動劑優(yōu)點在于其降血糖的同時還具有額外的心血管收益，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重（減肥藥），低血糖事件的發(fā)生率明顯低于胰島素。人體的GLP-1半衰期非常短，早期改造后的GLP-1受體激動劑半衰期有了一定提高，不過每天給藥的優(yōu)勢還是不夠明顯。而近幾年上市的每周注射1次的長效GLP-1受體激動劑，無疑對于需要終生給藥的糖尿病患者來說是個利好消息，也成為未來治療的主流方向。

糖尿病市場上，胰島素由于仿制藥的沖擊，市場表現(xiàn)大不如以往，DPP-4抑制劑受制于專利到期，市場份額日漸萎縮。GLP-1受體激動劑憑借其臨床上的優(yōu)勢，成為了糖尿病市場最大的增長動力，市場上春風(fēng)得意。禮來公司的度拉糖肽和諾和諾德的利拉魯肽交相呼應(yīng)，都具備了超級重磅的潛質(zhì)。

目前國內(nèi)GLP-1激動劑市場份額占比遠(yuǎn)低于國際水平，長效GLP-1受體激動劑市場潛力巨大。豪森的洛塞那肽為每周注射1次的長效GLP-1受體激動劑，這個本土糖尿病藥物無疑被寄予了厚望。

在國內(nèi)競品這方面，諾和諾德的利拉魯肽為每日注射，市場反響平平。禮來的度拉糖肽雖然也進(jìn)入優(yōu)先審評階段，不過速度略慢于豪森的洛塞那肽。

2、卡瑞利珠單抗

卡瑞利珠單抗是由江蘇恒瑞有限公司研發(fā)，目前處于BLA申請階段，針對既往接受過至少二線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者，有望在2019年Q1上市。

PD-(L)1單抗的優(yōu)勢一言以蔽之，就是一旦奏效能夠長期存活，不過缺點也非常明顯，在大部分腫瘤單藥使用，應(yīng)答率不高，除個別腫瘤外：黑色素瘤、霍奇性淋巴瘤。

因此，國內(nèi)藥企往往選擇了這幾類適應(yīng)癥作為首選，以此來提高審批速度，盡快進(jìn)入國內(nèi)PD-(L)1單抗市場。君實選擇了黑色素瘤，百濟(jì)神州、恒瑞、信達(dá)遞交的上市申請都是霍奇性淋巴瘤。

君實、信達(dá)、百濟(jì)神州都是現(xiàn)階段冉冉升起的研發(fā)新銳，雖然生物藥物研發(fā)實力不俗，不過與在國內(nèi)根基甚深的恒瑞是難以媲美的。PD-1單抗除了要比拼性價比外，還更加注重新藥市場推廣的能力與臨床療效。

恒瑞，作為國內(nèi)研發(fā)一哥，在腫瘤新藥上市、后續(xù)推廣、醫(yī)保目錄都積累了不錯的經(jīng)驗。2014年上市了胃癌新藥阿帕替尼，2018年用于化療升白的硫培非格司亭（19K）上市，乳腺癌藥物吡咯替尼更是被譽為口服版的赫賽汀。

此外，PD-1在個別腫瘤適應(yīng)癥外，臨床都為聯(lián)合用藥。恒瑞公司積累的腫瘤產(chǎn)品線也為后續(xù)適應(yīng)癥獲批積攢了優(yōu)勢。如2018年12月，SHR-1210聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝癌的國際多中心III期臨床試驗即將在美國、歐洲和中國同步開展，也彰顯出了恒瑞在這次攻堅戰(zhàn)的信心。

3、艾維替尼

馬來酸艾維替尼是由艾森自主研發(fā)的國內(nèi)首個三代EGFR抑制劑，用于治療具有EGFR突變或耐藥突變的非小細(xì)胞肺癌，現(xiàn)處于中國NDA申請階段，有望在2019年Q1上市。

EGFR突變是NSCLC最常見的驅(qū)動基因，大約17%的NSCLC患者發(fā)生EGFR突變，中國等亞洲國家突變概率高達(dá)30%以上。第一代EGFR-TKIs，主要采用與ATP競爭性結(jié)合的方式，對于在19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的點突變（占90%）的EGFR進(jìn)行抑制。

第一靶向藥物雖然療效顯著，但2/3的患者都會在使用藥物1-2年出現(xiàn)抗藥性。其中50%的患者都發(fā)現(xiàn)了T790M的突變，針對T790M突變的抑制劑就是現(xiàn)在所說的第三代EGFR抑制劑。

目前，一代EGFR抑制劑受制于專利到期的影響，整體市場出現(xiàn)了下滑現(xiàn)象。2018年12月的帶量采購，阿斯利康降價65%才拿下了吉非替尼的市場，一方面是由于一代EGFR抑制劑已經(jīng)日薄西山，競爭慘烈；更主要是隨著第一代的普及會貢獻(xiàn)出更多T790M突變耐藥的患者，為奧希替尼的市場提供穩(wěn)定增長的動力。

2016年ESCO年會公布的臨床I/II期（NCT02274337）研究數(shù)據(jù)中，結(jié)果顯示ORR和DCR分別為41.7％和75.0％。在≥350mg阿維替尼組中，ORR和DCR分別為57.6％和87.9％; 與每天一次給藥相比，每天兩次給藥的ORR（分別為33.3和66.7％）和DCR（分別為77.8和94.4％）更好。

雖然，艾維替尼在臨床療效上表現(xiàn)出不俗的苗頭。不過它需要直面的是至今最好的EGFR抑制劑，奧希替尼通過一系列大規(guī)模臨床試驗已經(jīng)榮膺了NSCLC一線用藥。此外，奧希替尼在今年醫(yī)保目錄談判中，降價71%進(jìn)入了醫(yī)保目錄。

4、氟馬替尼

氟馬替尼為豪森醫(yī)藥自主開發(fā)第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，藥物能夠改善部分伊馬替尼耐藥患者的臨床治療效果，安全性、耐受性良好。

18年《我不是藥神》電影的上市也讓伊馬替尼和慢性髓性白血?。–ML）一時在朋友圈廣為流傳，能夠?qū)ML治愈的神藥名聲不脛而走。而如今，以前讓患者傾家蕩產(chǎn)、游走于法律之間的天價藥——伊馬替尼，也因為專利到期，跌下神壇，價格大幅下降被納入了醫(yī)保。

18年12月底，豪森的伊馬替尼在4+7帶量采購中降價26%成功中標(biāo)。此外，這次將獲批的氟馬替尼對野生型和伊馬替尼耐藥的Bcr-Abl突變細(xì)胞作用都強于伊馬替尼。一言以蔽之：不僅活性比你好，還能解決你耐藥的問題。

相信，豪森手握仿制藥伊馬替尼與升級版氟馬替尼，可以在國內(nèi)CML市場競爭中游刃有余。

5、贊布替尼

贊布替尼由百濟(jì)神州研發(fā)，對復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）及復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的NDA申請已于2018年獲NMPA受理，有望在2019Q3上市。

不過，贊布替尼更加讓人嘖嘖稱贊莫過于它的臨床療效，有望成為BTK抑制劑中的best-in-class藥物。對慢淋白血病的臨床試驗中，贊布替尼的客觀緩解率高達(dá)94%（伊布替尼為87%），套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和華氏巨球蛋白血癥（WM），贊布替尼的客觀緩解率分別達(dá)到了88%和92%！服藥藥物兩年后，伊布替尼組有大約70%患者沒有進(jìn)展，贊布替尼組更是高達(dá)90%以上?？傊澆继婺釋Ρ饶壳白顣充N的BTK抑制劑依布替尼完全不落下風(fēng)。

（圖片來源：菠蘿因子）

2016年，贊布替尼獲得FDA的3項孤兒藥資格認(rèn)定，分別用于治療套細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細(xì)胞白血病。2018年7月，贊布替尼獲得FDA的快速通道資格用于治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者。2019年1月15日，百濟(jì)神州的BTK抑制劑贊布替尼獲FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療先前至少接受過一種治療的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，成為首獲美突破性療法認(rèn)定的中國本土抗癌藥。

臨床療效的巨大突破、國際化的視野、FDA都為之傾倒，贊布替尼值得大家的譽滿之詞和豐厚的市場回報。

6、替雷利珠單抗

百濟(jì)神州研發(fā)的替雷利珠單抗，治療復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤的上市申請獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，有望在2019Q3上市。

百濟(jì)神州，憑借一流的藥物研發(fā)水準(zhǔn)、國際化視野，被譽為國內(nèi)的“基因泰克”已經(jīng)躋身為國內(nèi)一線創(chuàng)新制藥之列，甚至在國際上也受到了諸多制藥巨頭的青睞。

百濟(jì)神州通過轉(zhuǎn)讓在研產(chǎn)品的開發(fā)權(quán)，與美國腫瘤巨頭新基公司共同開發(fā)其PD-1抗體，獲得了對方約2.63億美元的預(yù)付款、1.5億美金的股權(quán)投資、未來高達(dá)9.8億美元的里程碑付款。后來由于19年新基被BMS收購后，這次的合作就此戛然而止，當(dāng)時還對百濟(jì)神州的股價造成不少的沖擊。不過這也凸顯出百濟(jì)神州PD-1單抗的成色和其良好的市場前景。

同時百濟(jì)神州與勃林格殷格翰達(dá)成合作，勃林格殷格翰將在數(shù)年內(nèi)擁有替雷利珠單抗的獨家生產(chǎn)權(quán)(期限有可能延長)，而百濟(jì)神州也獲得了未來勃林格殷格翰在中國為其擴(kuò)大產(chǎn)能的數(shù)項優(yōu)先權(quán)。

在適應(yīng)癥獲批上，替雷利珠單抗雖然目前是四家單抗最晚的一個。不過其在多個重大適應(yīng)癥獲批上，卻處于前列。非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌和食管鱗狀細(xì)胞癌都處于臨床III期試驗。

之前也說過，霍奇性淋巴瘤只是進(jìn)入PD-1單抗市場的入場券，決定成敗更多是后續(xù)市場推廣、臨床療效和適應(yīng)癥的數(shù)量。

7、甘露寡糖二酸

甘露寡糖二酸是由中國海洋大學(xué)和中國科學(xué)院上海藥物研究所共同研發(fā)，后來授權(quán)給上海綠谷制藥有限公司，治療輕中度阿爾茨海默病已經(jīng)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，有望在2019Q4上市。

阿爾茨海默病未來強大的市場潛力和近乎99%的臨床失敗率讓藥企對它愛恨交織，近幾年不乏有多個制藥巨頭在里面翻了跟頭：2012年，輝瑞和強生在2400人的試驗中失??；2014年，羅氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終；2016年，禮來公司AD藥物 solanezumab在Ⅲ期臨床試驗最后階段宣告失??；2017年2月，默克宣布停止AD新藥Verubecestat的臨床試驗……

不信抬頭看，試問AD饒過誰，這些藥企的慘痛教訓(xùn)仿佛歷歷在目，讓無數(shù)后來者多了一份敬畏之心。這其中很多一部分原因都是科研界對于AD的發(fā)病機(jī)制不太明朗，為β淀粉樣蛋白假說與Tau蛋白假說爭吵得喋喋不休。

而作為天然藥物的甘露寡糖二酸（GV-971）是從海藻中提取的海洋寡糖類分子，或許有可能跳出之前研發(fā)的迷路中。不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，GV-971能夠多位點、多片段、多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。甘露寡糖二酸還通過調(diào)節(jié)腸道菌群失衡、重塑機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而降低腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，阻止阿爾茨海默癥病程進(jìn)展。

2018年7月GV-971的臨床三期試驗結(jié)果被公布出來，GV-971在認(rèn)知功能改善的主要療效指標(biāo)（用藥36周后阿爾茨海默癥評定量表認(rèn)知部分的變化情況）上達(dá)到預(yù)期，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。

甘露寡糖二酸的一旦上市，不僅對于國內(nèi)新藥鼓舞巨大，或許也是十幾年全球AD藥物研發(fā)的慰藉。

8、恩莎替尼

2018年12月26日，由貝達(dá)研發(fā)的恩莎替尼在中國的NDA獲得NMPA受理，用于此前接受過克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對克唑替尼不耐受的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），并于近日納入優(yōu)先審評。

ALK突變在肺癌素有“鉆石突變”的美譽，雖然5%左右的ALK突變比例遠(yuǎn)低于EGFR突變，不過患者整體生存期長，目前平均超過了4年之久。

作為肺癌靶向藥物起家的貝達(dá)，推出了國內(nèi)首個靶向腫瘤藥物--EGFR抑制劑埃克替尼，市場上大獲成功，單藥造就了如今百億身價。不過一代EGFR抑制劑的專利到期也對貝達(dá)造成不小的沖擊，7年之后，貝達(dá)再次推出了國內(nèi)首個ALK抑制劑恩莎替尼。

2018年3月，愛莎替尼的一項I/II期臨床數(shù)據(jù)公布，結(jié)果顯示針對新確診的ALK陽性肺癌患者，愛莎替尼有效率高達(dá)80%；針對克唑替尼耐藥的患者，有效率也高達(dá)69%。作為二代ALK抑制劑，愛莎替尼在療效、耐藥問題上超過了一代抑制劑克唑替尼。

不過它最大的競爭對手莫過于羅氏的艾樂替尼，艾樂替尼一線ALK獲批，市場快速增長，接著在國內(nèi)獲批，已經(jīng)成為了ALK抑制劑市場最大的頭牌。

貝達(dá)的愛莎替尼能否像它的前輩一樣，在療效稍顯劣勢的情況下，依靠價格和政策的因素，拿下較大的市場份額了？總體來說，愛莎替尼的上市可以讓管線單薄的貝達(dá)暫緩燃眉之急，為其進(jìn)一步的飛躍奠定基礎(chǔ)。