2019年3月29日，國家衛(wèi)健委發(fā)布關(guān)于征求《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法 （試行） （征求意見稿）》，引起行業(yè)內(nèi)眾多從業(yè)者的巨大反響。這一幕也大概出現(xiàn)在一個(gè)月前（2月26日），同樣由國家衛(wèi)健委發(fā)布了《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理?xiàng)l例（征求意見稿）》。兩份監(jiān)管文件主要關(guān)注的焦點(diǎn)就是細(xì)胞治療，或者更具體說為體細(xì)胞治療。

在魏則西事件之后，體細(xì)胞治療的臨床收費(fèi)應(yīng)用被叫停，統(tǒng)一納入臨床研究范疇進(jìn)行規(guī)范管理。隨后衛(wèi)計(jì)委和CFDA聯(lián)合發(fā)布了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法》，后續(xù)緊跟著又出臺(tái)了《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導(dǎo)原則》，依據(jù)該辦法開展干細(xì)胞臨床研究后，如申請(qǐng)藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn)，可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報(bào)資料提交并用于藥品評(píng)價(jià)。再之后2016年食藥監(jiān)總局出臺(tái)了 《細(xì)胞制劑研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見稿，并于2017年12月調(diào)整為《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》發(fā)布。之后隨著南京傳奇獲得第一個(gè)IND受理和批件之后，國內(nèi)有20多家企業(yè)按照藥品的原則進(jìn)行了CAR-T細(xì)胞制品的IND申報(bào)。

細(xì)胞治療按照醫(yī)療技術(shù)還是藥品來管理，世界各國有所不同，這是各國管理體系的不同帶來的。隨著2017年美國FDA專家咨詢委員會(huì)以10:0的票數(shù)通過首個(gè)CAR-T療法后，為細(xì)胞治療按照藥品監(jiān)管鋪平了道路。然而，考慮到細(xì)胞治療產(chǎn)品的特異性，在體細(xì)胞治療的監(jiān)管方面存在諸多的分歧，例如CAR-T細(xì)胞治療臨床研究與臨床應(yīng)用按照藥品還是技術(shù)監(jiān)管，臨床研究的監(jiān)管主體和審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床應(yīng)用如何與藥品GCP原則一致，倫理的監(jiān)管原則與是否患者受益最大化等。這些問題目前在出臺(tái)的法規(guī)條例中還沒有更詳細(xì)清晰的解釋。

以下我們將對(duì)監(jiān)管較為領(lǐng)先的美國、歐盟與日本進(jìn)行闡述，希望能從中獲得啟發(fā)。

產(chǎn)品概念界定

美國將細(xì)胞、組織或基于細(xì)胞、組織的產(chǎn)品（HCT/Ps）歸類監(jiān)管，歐盟以先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（advanced therapy medicinal product，ATMP）歸類監(jiān)管，日本則按照再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品管理。

美國、歐盟、日本對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的概念界定的側(cè)重點(diǎn)各有不同，美國注重界定制藥方式；歐盟側(cè)重于臨床應(yīng)用范圍，可用于疾病的預(yù)防、診斷或治療，并且強(qiáng)調(diào)了被處理和生物學(xué)特性；日本則強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞的來源為自體或同源，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行的人工基因操作技術(shù)和主要用于治療與再生修復(fù)。因此可以歸納出，細(xì)胞治療的產(chǎn)品界定可從細(xì)胞的來源、細(xì)胞人工操作的技術(shù)范圍、制藥方式、臨床適用的范圍進(jìn)行約束。

細(xì)胞治療審批監(jiān)管法規(guī)政策框架

雖然不同國家衛(wèi)生與藥監(jiān)管理體系職能有所不同，從監(jiān)管與審批來看細(xì)胞治療產(chǎn)品與臨床應(yīng)用總體分為兩條路徑：

一是以藥物或醫(yī)療器械產(chǎn)品由藥品監(jiān)管部門進(jìn)行臨床準(zhǔn)入與應(yīng)用的監(jiān)管審批，需要嚴(yán)格遵循藥物產(chǎn)品審批的流程；

二是醫(yī)療技術(shù)由衛(wèi)生部門進(jìn)行監(jiān)管，在醫(yī)院直接進(jìn)行臨床應(yīng)用，不同國家法規(guī)界定的細(xì)胞治療類型與應(yīng)用有所差異。

1 、日本

日本的“再生”熱潮基于一系列藥品改革和新法律，尤其是具有里程碑意義的《藥品和醫(yī)療器械法》（PMD法案）和《再生醫(yī)學(xué)安全法》，能夠?yàn)樵偕峁┯袟l件的營銷批準(zhǔn)，因此可以實(shí)現(xiàn)更快地商業(yè)化，這是一個(gè)被廣泛認(rèn)為是世界上最快的審批流程。

日本將細(xì)胞治療、基因治療、組織工程作為獨(dú)立于藥物、醫(yī)療器械的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品單獨(dú)監(jiān)管，并在 2013年進(jìn)行了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的審批改革。2013年日本出臺(tái)了關(guān)于細(xì)胞制品的管理規(guī)范，將細(xì)胞類產(chǎn)品歸類為新分類：再生醫(yī)療等制品。該管理辦法規(guī)定：對(duì)于均質(zhì)性不一的再生醫(yī)療等制品，如果能確定其安全性，并且能估計(jì)其有效性，那么可以通過附加條件及期限，特別是在早期就可以對(duì)其予以承認(rèn)。然后，再重新驗(yàn)證其安全性和有效性。這個(gè)政策的變化令個(gè)性化醫(yī)療的管理再次向前邁進(jìn)了一大步。

再生醫(yī)療領(lǐng)域的主要國家監(jiān)管部委為：厚生勞動(dòng)省、經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)省、文部科學(xué)省、藥品和醫(yī)療器械管理局(PMDA)。四個(gè)機(jī)關(guān)單位在研究推動(dòng)、設(shè)計(jì)開發(fā)、許可認(rèn)定、品質(zhì)評(píng)價(jià)、程序?qū)彶榈染唧w事務(wù)上各有側(cè)重和分工協(xié)作，另外日本規(guī)格協(xié)會(huì)(JSA)負(fù)責(zé)安全性評(píng)價(jià)等行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定。

再生醫(yī)療創(chuàng)新論壇(FIRM)、日本再生醫(yī)療學(xué)會(huì)、京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究所(CiRA)等主要相關(guān)機(jī)構(gòu)也在細(xì)胞采集、制備、運(yùn)輸、保存等具體技術(shù)層面上都制定了業(yè)內(nèi)指導(dǎo)文件。

2010年以來，經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)省主要對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)相關(guān)設(shè)備及工藝流程等方面制定了一些指導(dǎo)方針。近年，厚生勞動(dòng)省主導(dǎo)制定的法規(guī)較多，針對(duì)不同的疾病領(lǐng)域、細(xì)胞類型等都分門別類地做了詳細(xì)規(guī)定，也是評(píng)估審查的主要參照標(biāo)準(zhǔn)。

日本的研究性醫(yī)療產(chǎn)品的臨床開發(fā)有2種途徑（雙軌制）：注冊(cè)試驗(yàn)和臨床研究。注冊(cè)試驗(yàn)是指以上市許可為目的進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。臨床研究不用于上市許可。注冊(cè)試驗(yàn)不僅由公司進(jìn)行，而且由學(xué)術(shù)研究人員作為研究者發(fā)起的注冊(cè)試驗(yàn)進(jìn)行。在臨床研究中，醫(yī)生給病人施用醫(yī)療產(chǎn)品作為研究。注冊(cè)試驗(yàn)和臨床研究受到不同的監(jiān)管。

在注冊(cè)試驗(yàn)和上市許可方面，藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）審查注冊(cè)試驗(yàn)和上市許可申請(qǐng)的研究性新藥通知，并且厚生勞動(dòng)省（MHLW）批準(zhǔn)藥品、醫(yī)療器械和再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的上市許可。在臨床研究方面，MHLW主要負(fù)責(zé)監(jiān)管，PMDA僅負(fù)責(zé)細(xì)胞加工設(shè)施的調(diào)查。

（一）注冊(cè)試驗(yàn)

2014年11月，日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）修訂了舊的藥事法，并實(shí)施了新的《藥品和醫(yī)療器械法》（PMD法案），適用于上市許可的注冊(cè)試驗(yàn)。在該法案中，細(xì)胞醫(yī)療產(chǎn)品、離體基因醫(yī)療產(chǎn)品和體內(nèi)基因醫(yī)療產(chǎn)品被新定義為“再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品”。

再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品由PMDA依據(jù)《藥品和醫(yī)療器械法》進(jìn)行監(jiān)管，其藥品評(píng)估中心下設(shè)細(xì)胞與組織類產(chǎn)品審批辦公室負(fù)責(zé)具體審批事務(wù)。再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品在原有藥物審批程序基礎(chǔ)研究、臨床研究、臨床試驗(yàn)、審批準(zhǔn)入的基礎(chǔ)上，在臨床研究證實(shí)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的有效性與安全性之后，增加了條件性限制性準(zhǔn)入許可。

該批準(zhǔn)系統(tǒng)類似于美國的加速審批系統(tǒng)和歐盟的有條件的審批系統(tǒng)（僅適用于初始上市許可）。再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品需要滿足以下條件：適應(yīng)證為危及生命的疾病，治療方法為滿足需求的創(chuàng)新性產(chǎn)品，并經(jīng)過初步的有效性、安全性驗(yàn)證，符合相關(guān)監(jiān)管法規(guī)政策。在經(jīng)過患者知情同意后產(chǎn)品進(jìn)入市場，大大加快了產(chǎn)品臨床應(yīng)用的進(jìn)程。

條件性限制性準(zhǔn)入許可時(shí)間最長為 7 年，在證明細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)與應(yīng)用有效性之后，產(chǎn)品可以申請(qǐng)作為正式的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品長期上市，7 年時(shí)間到期后再次進(jìn)行申請(qǐng)或者退出市場。目前已有一種用于缺血性心臟病嚴(yán)重心衰的骨骼肌細(xì)胞產(chǎn)品通過條件性限制性準(zhǔn)入許可進(jìn)入市場，市場考察期為 5 年。

此外，MHLW于2015年4月設(shè)立了SAKIGAKE（意為日語的先驅(qū)者或先行者）藥物指定系統(tǒng)。2015年7月，MHLW另外啟動(dòng)了醫(yī)療器械、體外診斷和再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的SAKIGAKE指定系統(tǒng)。

SAKIGAKE指定：

要求

1. 行動(dòng)方式是創(chuàng)新的

2. 適應(yīng)癥嚴(yán)重

3. 預(yù)期效果顯著

4. 醫(yī)療產(chǎn)品在日本開發(fā)，發(fā)起者計(jì)劃首先在日本提交上市許可申請(qǐng)好處

1. 優(yōu)先咨詢（減少等待時(shí)間）

2. 大量預(yù)申請(qǐng)咨詢

3. 優(yōu)先審查

4. 指派PMDA管理者作為禮賓人員

SAKIGAKE指定的藥物和醫(yī)療器械的目標(biāo)總審查時(shí)間為6個(gè)月（不適用于SAKIGAKE指定的再生醫(yī)藥產(chǎn)品）。一般而言，基因和細(xì)胞產(chǎn)品的目標(biāo)總審查時(shí)間為9個(gè)月；審查時(shí)間不包括公司準(zhǔn)備對(duì)PMDA的查詢作出答復(fù)的時(shí)間。此SAKIGAKE指定類似于美國的突破性治療指定和歐盟的PRIME（優(yōu)先藥物）。

此外，MHLW于2012年啟動(dòng)了“創(chuàng)新藥物、醫(yī)療器械和再生醫(yī)療產(chǎn)品實(shí)際應(yīng)用項(xiàng)目(Project for Enhanced Practical Application of Innovative Drugs, Medical Devices and Regenerative Medical Products)”，以促進(jìn)PMDA與學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)合作，共同起草創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品評(píng)價(jià)的監(jiān)管指導(dǎo)文件。正如MHLW計(jì)劃的那樣，該項(xiàng)目于2017年3月31日完成。

（二）臨床研究

2014年11月，MHLW發(fā)布了《再生醫(yī)學(xué)安全法》（ASRM），適用于使用細(xì)胞醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行注冊(cè)試驗(yàn)以外的臨床研究。因此，體內(nèi)基因治療不在ASRM的范圍內(nèi)，盡管PMD法案中定義的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品包括體內(nèi)基因治療。離體基因治療，如采用基因轉(zhuǎn)移的過繼免疫治療，則屬于ASRM的范圍。

根據(jù)該法案，由經(jīng)認(rèn)證的委員會(huì)審查醫(yī)療或臨床研究計(jì)劃，并強(qiáng)制向厚生勞動(dòng)省(MHLW)提交計(jì)劃。

在涉及體內(nèi)基因治療的臨床研究中，醫(yī)生必須遵循“使用體內(nèi)基因治療的臨床研究指南（the Guideline on Clinical Research Using In Vivo Gene Therapy）”。一些（不是全部）在日本進(jìn)行體內(nèi)或離體基因治療的注冊(cè)試驗(yàn)和臨床研究列于國立衛(wèi)生科學(xué)研究所的網(wǎng)站上。

在ASRM的監(jiān)管下，使用加工細(xì)胞的臨床研究分為I類（高風(fēng)險(xiǎn)），II類（中等風(fēng)險(xiǎn)）或III類（低風(fēng)險(xiǎn)）。胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、遺傳修飾細(xì)胞、動(dòng)物細(xì)胞或同種異體人細(xì)胞的使用被歸類為I類；將自體細(xì)胞施用于與施用細(xì)胞相似的器官（同源使用）被歸類為III類；將自體細(xì)胞用于其他目的的用途分類為II類。

目前，任何涉及離體基因轉(zhuǎn)移的I級(jí)和II級(jí)醫(yī)學(xué)治療或臨床研究均需經(jīng)大阪大學(xué)再生醫(yī)學(xué)認(rèn)證特別委員會(huì)審查。該委員會(huì)只能審查在任何日本醫(yī)院進(jìn)行的涉及離體基因轉(zhuǎn)移的臨床研究的應(yīng)用。

《臨床試驗(yàn)法》自2018年4月起生效，該法規(guī)定了進(jìn)行“特定臨床試驗(yàn)”的程序、認(rèn)證審查委員會(huì)適當(dāng)運(yùn)作的措施，以及關(guān)于臨床試驗(yàn)資金或其他利益信息的公布。特定臨床試驗(yàn)分為以下幾類：接受公司提供的研究資金或其他利益的臨床試驗(yàn)；對(duì)未經(jīng)批準(zhǔn)的藥品、醫(yī)療器械、再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，以及經(jīng)批準(zhǔn)的藥品、醫(yī)療器械、再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品以未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥、劑量進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。ASRM將進(jìn)行修訂，以確保與《臨床試驗(yàn)法》保持一致。

總體來講，如果僅是在診所或醫(yī)院等機(jī)構(gòu)內(nèi)部實(shí)施的免疫細(xì)胞采集和治療，以及研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，屬于《再生醫(yī)學(xué)安全法》的管轄范疇。如果有第三方企業(yè)參與免疫細(xì)胞的基因操作、加工制備、生產(chǎn)銷售等，則歸《藥品和醫(yī)療器械法》(修訂后的《藥事法》)管轄。

2、歐盟

歐盟將組織工程、細(xì)胞治療、基因治療產(chǎn)品納入先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（ATMP）管理，該類藥物的定義是能夠?yàn)榧膊砀锩缘闹委煼桨?，?duì)于患者與產(chǎn)業(yè)具有巨大前景。

歐盟細(xì)胞治療的監(jiān)管有兩條路徑：一是按照先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品進(jìn)行臨床研究與申報(bào)，由歐洲藥品管理局（EMA）負(fù)責(zé)審批和管理；二是遵循醫(yī)院豁免條款，由醫(yī)院決定對(duì)患者的治療應(yīng)用。

從法律層面，細(xì)胞治療管理的法律依據(jù)為歐盟《醫(yī)藥產(chǎn)品法》與《醫(yī)療器械法》，對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品的臨床前研究、臨床研究、制造與銷售進(jìn)行全產(chǎn)業(yè)鏈的系統(tǒng)提供法律監(jiān)管框架。

隨著生物治療的飛速發(fā)展，歐盟加強(qiáng)了對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管，2007 年歐盟頒布了《先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品法規(guī)》（Regulation (EC) No. 1397/2007 on Advanced Therapy Medicinal Product），于2008年12月30日起實(shí)施，將基因治療產(chǎn)品、體細(xì)胞治療產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品定義為先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，其中細(xì)胞治療產(chǎn)品指含有經(jīng)過處理的被改變了生物學(xué)特性的細(xì)胞或者組織，可以用于疾病的治療、診斷或者預(yù)防。按照藥物申報(bào)，先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)委員會(huì)審批，審批時(shí)間1~2年。該法規(guī)中提出了醫(yī)院豁免條款（Article 28），對(duì)某一醫(yī)生進(jìn)行的，為患者個(gè)體進(jìn)行的治療應(yīng)用行為進(jìn)行豁免。該條款允許歐洲醫(yī)院在經(jīng)過基礎(chǔ)研究、臨床研究驗(yàn)證有效性與安全性之后，可以生產(chǎn)小規(guī)模的細(xì)胞產(chǎn)品用于特定的患者，主要是臨床中心進(jìn)行自體細(xì)胞治療。

此外，歐盟針對(duì)基因治療和細(xì)胞治療產(chǎn)品還制定了一系列科學(xué)指導(dǎo)原則。這些指導(dǎo)原則提出了對(duì) ATMP 的研發(fā)和監(jiān)管要求，如基于風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品開發(fā)途徑和評(píng)價(jià)理念、對(duì)于細(xì)胞和結(jié)構(gòu)組分之間相互作用的特殊要求、對(duì)于臨床/非臨床的靈活性考慮、對(duì)于藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）的特殊要求，以及關(guān)于上市后安全有效性跟蹤和風(fēng)險(xiǎn)管理的特殊考慮等。

在審評(píng)程序方面，歐盟規(guī)定ATMP必須執(zhí)行集中化審評(píng)程序，并成立了先進(jìn)技術(shù)療法委員會(huì)（CAT），專門負(fù)責(zé)新技術(shù)療法產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)。CAT對(duì)每一份提交至管理部門的ATMP提出審評(píng)意見，但該意見將被提交至人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP），由CHMP做出采納批準(zhǔn)、變更、暫?；蛉∠鲜性S可的建議，然后將建議發(fā)送至歐盟委員會(huì)做決定。一旦產(chǎn)品在歐盟被批準(zhǔn)上市，管理部門將對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)。同時(shí)，為鼓勵(lì) ATMP 的研究和開發(fā)，歐盟執(zhí)行了一些特殊的支持鼓勵(lì)政策，如減免申請(qǐng)人向管理部門支付的部分費(fèi)用、申請(qǐng)人可從歐盟獲得更多科學(xué)支持和幫助等。

2016年3月，歐洲藥品管理局（EMA）推出了名為優(yōu)先藥物（PRIME）的快速審批方案，獲準(zhǔn)進(jìn)入PRIME計(jì)劃的實(shí)驗(yàn)性藥物，將在臨床試驗(yàn)及醫(yī)藥開發(fā)方面獲得EMA大量支持，加速真正創(chuàng)新藥物的開發(fā)的審批，以滿足對(duì)有前景新藥的醫(yī)療需求。

3、美國

美國在細(xì)胞治療領(lǐng)域已經(jīng)形成了完善的法規(guī)監(jiān)管框架，由上位法律、法規(guī)、管理制度與指南三層組成其法律法規(guī)體系。美國細(xì)胞、組織或基于細(xì)胞、組織的產(chǎn)品（human cells, tissues, or cellular or tissue-based products, HCT/Ps）屬于人類組織和細(xì)胞類產(chǎn)品范疇 ，分為 PHS 351 產(chǎn)品與PHS 361 產(chǎn)品兩大類管理，PHS351 產(chǎn)品由 FDA的生物制品評(píng)估研究中心（CBER）統(tǒng)一負(fù)責(zé)審批，PHS 361 產(chǎn)品可以在醫(yī)院直接進(jìn)行臨床應(yīng)用。

法律法規(guī)從法律層面，細(xì)胞治療管理的法律依據(jù)來自于兩個(gè)國會(huì)法案，即《美國食品、藥品和化妝品法案》（FD&C Act）及《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》（PHS Act）?！睹绹?lián)邦條例》（CFR）是 FDA管理要求的構(gòu)建基礎(chǔ)，最適用于干細(xì)胞的法規(guī)是對(duì)提交研究性新藥申請(qǐng)要求做出的規(guī)定（21CFR312），以及關(guān)于現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的法規(guī)（21CFR 210&211）?！冬F(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（cGMP）是根據(jù) CFR 中的 21CFR 210 和 211 條制定的，其中的原則適用于干細(xì)胞產(chǎn)品，包括制造產(chǎn)品設(shè)備的物理特征及在某種設(shè)備中制造細(xì)胞產(chǎn)品的過程和步驟。

美國于 2001 年發(fā)布 CFR1271 管理法規(guī)，并于 2005 年正式實(shí)施。這是細(xì)胞治療審批主要依據(jù)的法規(guī)，將人體細(xì)胞組織分為 PHS 351 產(chǎn)品與PHS 361 產(chǎn)品兩大類管理，PHS 351 產(chǎn)品屬于HCT/Ps 分類監(jiān)管的產(chǎn)品，包括骨、韌帶、皮膚、硬腦膜、心臟瓣膜、角膜、外周血干細(xì)胞（PBSCs）、臍帶血來源前體細(xì)胞、經(jīng)過改造的自體軟骨細(xì)胞、人工合成基質(zhì)上的表皮細(xì)胞、精子或其他生殖組織。美國已經(jīng)獲批的CAR-T產(chǎn)品正是按照PHS 351 產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管的。

指南與規(guī)范 FDA 還與其他細(xì)胞治療領(lǐng)域管理部門、企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)相互溝通、相互影響，由此形成了一些有關(guān)大多數(shù)種類生物產(chǎn)品的制造和臨床試驗(yàn)的指南規(guī)范。在這些共同制定的大量指導(dǎo)性文件中，界定的原則適用于細(xì)胞療法的評(píng)估。FDA和NIH之間通過簽署正式的諒解備忘錄（MOU）協(xié)議促進(jìn)干細(xì)胞管理建議的形成。

審批監(jiān)管框架 FDA 生物制品評(píng)估研究中心下設(shè)細(xì)胞、組織與基因治療辦公室，該辦公室由人類組織管理、臨床評(píng)估與藥理、細(xì)胞與基因治療三個(gè)部門組成，其中細(xì)胞與基因治療部負(fù)責(zé)接收細(xì)胞治療產(chǎn)品的審批與準(zhǔn)入，快速審批程序時(shí)間為6~10 個(gè)月，目前美國已有多種細(xì)胞治療產(chǎn)品上市。

PHS 361 類細(xì)胞治療產(chǎn)品無需向 FDA 提出IND 申請(qǐng)，不屬于 HCT/Ps 分類監(jiān)管的產(chǎn)品，包括全血、血液成分或血液衍生產(chǎn)品，如白細(xì)胞、血小板、凝血因子等（由血液制品相關(guān)規(guī)定監(jiān)管）動(dòng)物來源的細(xì)胞、組織或器官干預(yù)最小化、作為同源性應(yīng)用的骨髓等。

PHS 361 產(chǎn)品需要同時(shí)滿足以下條件：制備過程符合干預(yù)最小化，僅同源性使用，未添加水、晶體液或殺菌、保存、存儲(chǔ)劑之外的其他任何試劑。并且不產(chǎn)生全身反應(yīng)，且不依賴活體細(xì)胞的代謝過程發(fā)揮作用；若產(chǎn)生全身反應(yīng)或依賴活體細(xì)胞的代謝過程發(fā)揮作用，則必須是符合作用同源性且用于1、2級(jí)親屬的異基因移植或作為生殖應(yīng)用。其中產(chǎn)品最小化干預(yù)（minimally manipulated）是指在細(xì)胞的處理過程中，不能改變相關(guān)的生理特性（即未經(jīng)過體外激活、包裹、擴(kuò)增或基因修飾等）。

4、中國

2003年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》,要求每個(gè)方案的整個(gè)操作過程和最終制品必須制定并嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作程序,以確保體細(xì)胞治療的安全、有效。

2007年，國家發(fā)改委、衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合印發(fā)了《全國醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目規(guī)范》，對(duì)樹突狀治療（DC）及LAK細(xì)胞治療進(jìn)行了費(fèi)用規(guī)定。2012年對(duì)規(guī)范進(jìn)行了修訂，對(duì)腫瘤免疫治療的診療服務(wù)價(jià)格進(jìn)行了統(tǒng)一規(guī)定，為醫(yī)藥費(fèi)用的收取提供了法律依據(jù)。在醫(yī)療保障方面，根據(jù)衛(wèi)生部新增的醫(yī)療項(xiàng)目，DK-CIK生物治療已納入國家醫(yī)保項(xiàng)目范圍，省醫(yī)?？蓤?bào)銷90%，市醫(yī)保可報(bào)銷80%。這是細(xì)胞治療被用于廣大民眾的一個(gè)利民舉措。

2009年3月，衛(wèi)生部制定印發(fā)《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》(衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2009〕18號(hào))規(guī)定第三類醫(yī)療技術(shù)由衛(wèi)生部負(fù)責(zé)技術(shù)審定和臨床應(yīng)用管理。研究機(jī)構(gòu)證實(shí)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)有效,提交申請(qǐng)給衛(wèi)生部,經(jīng)衛(wèi)生部審定批準(zhǔn)后再用于臨床治療。

2009年5月，衛(wèi)生部發(fā)布《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》,將自體免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、NK細(xì)胞)治療技術(shù)歸位第三類醫(yī)療技術(shù)。首次把細(xì)胞治療技術(shù)作為第三類醫(yī)療技術(shù)，從此自體免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、NK細(xì)胞)治療技術(shù)有了更加明確的管理部門。

2009年6月，衛(wèi)生部為規(guī)范自體免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、NK細(xì)胞)治療技術(shù)臨床應(yīng)用,保證醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全,制定了《自體免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、NK細(xì)胞)治療技術(shù)管理規(guī)范(征求意見稿)》。對(duì)自體免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、NK細(xì)胞)治療技術(shù)制定了管理規(guī)范，這使得該項(xiàng)技術(shù)有了可尋的質(zhì)量管理細(xì)則。

2010年，衛(wèi)生部審議通過了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）》，貫徹質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品生產(chǎn)全過程管理的理念，與世界衛(wèi)生組織的GMP規(guī)范接軌，成為細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室制備過程中必須遵循的規(guī)范。生產(chǎn)質(zhì)量管理需要更加標(biāo)準(zhǔn)，與國際GMP規(guī)范接軌標(biāo)志著我國的藥品生產(chǎn)將更加嚴(yán)格，實(shí)現(xiàn)從有到優(yōu)的轉(zhuǎn)變。

2011年6月，衛(wèi)生部公布第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu)名單,將中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國醫(yī)院協(xié)會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)、中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)作為第三類醫(yī)療技術(shù)審核機(jī)構(gòu),有效期為自2011年5月2日至2013年5月31日。審核機(jī)構(gòu)的公布代表了對(duì)權(quán)威機(jī)構(gòu)的認(rèn)證。

2011年11月，國家“十二五”生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃(國科發(fā)社〔2011〕588號(hào))明確發(fā)展重點(diǎn)包括:“針對(duì)惡性腫瘤、心腦血管疾病、遺傳性疾病、自身免疫性疾病等嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病,開展一批靶向基因治療、細(xì)胞治療、免疫治療等前瞻性的生物治療關(guān)鍵技術(shù)研究,以關(guān)鍵技術(shù)的突破來帶動(dòng)重點(diǎn)產(chǎn)品的研發(fā),加快生物治療技術(shù)應(yīng)用于臨床治療的速度。”國家層面的政策支持，加快生物治療技術(shù)應(yīng)用于臨床治療，對(duì)于國家技術(shù)創(chuàng)新和國民健康來說具有重大意義。

2011年12月，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查自糾工作的通知》）（衛(wèi)辦科教函【2011】1177號(hào)），決定聯(lián)合開展為期一年的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用等活動(dòng)。自行開展、沒有經(jīng)過任何審批的行為要立刻停止。對(duì)于已經(jīng)經(jīng)過食藥監(jiān)局批準(zhǔn)的干細(xì)胞制品的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，要按照批件和藥品臨床試驗(yàn)有關(guān)質(zhì)量規(guī)范的要求嚴(yán)格執(zhí)行，不能隨意變更臨床試驗(yàn)方案，更不能收費(fèi)。同時(shí)，在2012年7月1日之前，停止所有的新項(xiàng)目申報(bào)。行業(yè)亂象頻出，行業(yè)健康發(fā)展需要監(jiān)管部門的介入。

2012年7月，科技部發(fā)布《“十二五”生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》,把干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)技術(shù)、基因治療與細(xì)胞治療技術(shù)列入發(fā)展重點(diǎn)。整頓之后的行業(yè)進(jìn)入良性發(fā)展，列入發(fā)展重點(diǎn)代表了國家對(duì)于這些技術(shù)突破的期望。

2012年12月，國務(wù)院印發(fā)生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃的通知(國發(fā)〔2012〕65號(hào))明確將抗腫瘤藥物、治療性疫苗、細(xì)胞治療等列為重要發(fā)展和重點(diǎn)支持的產(chǎn)業(yè)。技術(shù)的創(chuàng)新，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，重點(diǎn)扶持將使得技術(shù)產(chǎn)生的產(chǎn)品更快被民眾所用，這是技術(shù)落地的關(guān)鍵性政策。

2013年，國家衛(wèi)計(jì)委及CFDA聯(lián)合發(fā)布《干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究管理辦法（試行）》、《干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究基地管理辦法（試行）》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導(dǎo)原則》（試行）》3個(gè)文件的征求意見稿，指出干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究必須在干細(xì)胞臨床研究基地進(jìn)行，研究基地必須具備三級(jí)甲等醫(yī)院和藥監(jiān)局認(rèn)定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)等要求。對(duì)于臨床試驗(yàn)管理辦法、研究場所、認(rèn)證機(jī)構(gòu)進(jìn)行規(guī)定，使得私自開展的臨床試驗(yàn)無處遁形。

2015年7月，國家衛(wèi)計(jì)委發(fā)布了國衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2015]71號(hào)《國家衛(wèi)生計(jì)生委關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》中明確指出“取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批后,醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)本機(jī)構(gòu)醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用和管理承擔(dān)主體責(zé)任。各級(jí)各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》(衛(wèi)醫(yī)政發(fā)[2009]18號(hào))要求,強(qiáng)化主體責(zé)任意識(shí),建立完善醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理制度,按照手術(shù)分級(jí)管理要求對(duì)醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)授權(quán)并動(dòng)態(tài)管理,建立健全醫(yī)療技術(shù)評(píng)估與管理檔案制度。”當(dāng)行業(yè)的要求、共識(shí)建立起來，強(qiáng)化主體責(zé)任意識(shí)使得監(jiān)管更加靈活，將更快加速行業(yè)發(fā)展。

2016年，可謂是細(xì)胞治療生死攸關(guān)的一年。5月魏則西事件之后，國家衛(wèi)計(jì)委重申禁令，叫停了全國范圍內(nèi)不同醫(yī)院正在開展的所有免疫細(xì)胞治療。5月4日，國家衛(wèi)生計(jì)生委召開了關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)科室管理和醫(yī)療技術(shù)管理工作的電視電話會(huì)議，會(huì)議重申，自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)按照臨床研究的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。業(yè)界普遍認(rèn)為，該規(guī)定進(jìn)一步明確了國內(nèi)免疫細(xì)胞治療的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范了臨床應(yīng)用，對(duì)推動(dòng)整個(gè)行業(yè)的健康持續(xù)性發(fā)展具有重大意義。

2016年12月16日，發(fā)布《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見稿)以來，細(xì)胞治療政策落地反映國家對(duì)醫(yī)療創(chuàng)新技術(shù)的高度支持和鼓勵(lì)，將直接利好細(xì)胞治療技術(shù)公司。

2017年12月，CFDA發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，規(guī)范和指導(dǎo)這類產(chǎn)品按照藥品管理規(guī)范進(jìn)行研究、開發(fā)與評(píng)價(jià)，制定本指導(dǎo)原則。

2018年，12月13日，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)官網(wǎng)刊發(fā)了《關(guān)于政協(xié)十三屆全國委員會(huì)第一次會(huì)議第4443號(hào)（醫(yī)療體育類434號(hào)）提案答復(fù)的函》，至今已有102家醫(yī)療機(jī)構(gòu)和19個(gè)臨床研究項(xiàng)目完成備案，使干細(xì)胞治療技術(shù)從基礎(chǔ)研究進(jìn)入臨床研究，有力推動(dòng)我國干細(xì)胞治療技術(shù)發(fā)展。借鑒干細(xì)胞臨床研究管理模式，組織開展細(xì)胞治療技術(shù)臨床研究機(jī)構(gòu)申報(bào)、遴選、備案。全力支持細(xì)胞治療產(chǎn)品申報(bào)藥物注冊(cè)。

生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理?xiàng)l例

（一）明確了管理范疇。科技部負(fù)責(zé)起草《生物技術(shù)研究開發(fā)安全管理?xiàng)l例》，規(guī)范生物技術(shù)的基礎(chǔ)研究。本條例規(guī)范生物技術(shù)的臨床階段研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用。據(jù)此，將生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)定義為：已完成臨床前研究，擬作用于細(xì)胞、分子水平的，以對(duì)疾病作出判斷或預(yù)防疾病、消除疾病、緩解病情、減輕痛苦、改善功能、延長生命、幫助恢復(fù)健康等為目的的醫(yī)學(xué)專業(yè)手段和措施。

（二）建立了生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用行政審批制度。一是規(guī)定醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用必須經(jīng)過行政部門批準(zhǔn)。二是規(guī)定了開展生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究醫(yī)療機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目主要負(fù)責(zé)人的條件。三是明確衛(wèi)生行政部門審批以學(xué)術(shù)審查和倫理審查為基礎(chǔ)。四是對(duì)生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)的臨床研究按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行兩級(jí)管理，中低風(fēng)險(xiǎn)研究項(xiàng)目由省級(jí)衛(wèi)生主管部門審批，高風(fēng)險(xiǎn)研究項(xiàng)目由省級(jí)衛(wèi)生主管部門審核后國務(wù)院衛(wèi)生主管部門審批；研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用均由國務(wù)院衛(wèi)生主管部門負(fù)責(zé)。

（三）規(guī)定了學(xué)術(shù)審查和倫理審查的主要內(nèi)容。借鑒國際和世界衛(wèi)生組織倫理審查有關(guān)規(guī)定，條例規(guī)定了衛(wèi)生主管部門進(jìn)行學(xué)術(shù)審查和倫理審查的主要內(nèi)容，增強(qiáng)審查嚴(yán)肅性和規(guī)范性。同時(shí)規(guī)定審查規(guī)范，包括倫理委員會(huì)、學(xué)術(shù)委員會(huì)組成，審查具體技術(shù)規(guī)范，審查結(jié)論等另行制定。

（四）強(qiáng)調(diào)機(jī)構(gòu)主體責(zé)任。明確開展（包括牽頭或參與）臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)主體責(zé)任。明確開展臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備一定的條件，具體條件另行制訂。醫(yī)療機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)人是本機(jī)構(gòu)臨床研究管理的第一責(zé)任人。醫(yī)療機(jī)構(gòu)為其他機(jī)構(gòu)提供技術(shù)支持、研究場所，提供人體細(xì)胞、組織、器官等樣本，協(xié)助進(jìn)行志愿者招募的，本機(jī)構(gòu)及參與人員同樣承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

（五）加大了違規(guī)處罰力度。針對(duì)現(xiàn)有規(guī)定處罰力度弱，無法形成威懾的問題，條例加大了違規(guī)行為的處罰力度。對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)違規(guī)開展臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用、未按規(guī)定開展研究、醫(yī)師違反規(guī)定、其他醫(yī)務(wù)人員違反規(guī)定、非醫(yī)療機(jī)構(gòu)違規(guī)開展臨床研究等情形明確了處罰措施，包括警告、限期改正、罰款、取消診療科目、吊銷《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》，開除或辭退，終生不得從事生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究等；情節(jié)嚴(yán)重的還將追究刑事責(zé)任。

（六）與藥品和醫(yī)療器械管理進(jìn)行銜接。部分生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究的預(yù)期成果為藥品或醫(yī)療器械，條例規(guī)定按照《藥品管理法》和《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》等規(guī)定管理。

體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）解讀:

體細(xì)胞的科學(xué)定義包括干細(xì)胞，原國家衛(wèi)生計(jì)生委會(huì)同原食品藥品監(jiān)管總局于2015年出臺(tái)了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》，有效地規(guī)范和推動(dòng)了我國干細(xì)胞治療臨床研究工作，按照本管理辦法“第三十一條，有專門管理辦法的體細(xì)胞治療按照現(xiàn)行規(guī)定執(zhí)行”，干細(xì)胞臨床研究等有關(guān)工作仍然按照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》的規(guī)定執(zhí)行。

本管理辦法第三條規(guī)定“本辦法適用于由醫(yī)療機(jī)構(gòu)研發(fā)、制備并在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)開展的體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用”。國家衛(wèi)生健康委對(duì)細(xì)胞治療轉(zhuǎn)化應(yīng)用項(xiàng)目進(jìn)行目錄管理，與產(chǎn)業(yè)化前景明顯的細(xì)胞治療產(chǎn)品錯(cuò)位發(fā)展。由企業(yè)主導(dǎo)研發(fā)的體細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照藥品管理有關(guān)規(guī)定向國家藥品監(jiān)管部門申報(bào)注冊(cè)上市。

按照本管理辦法有關(guān)規(guī)定，開展體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行備案，醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行首次機(jī)構(gòu)備案時(shí)，須同時(shí)提供醫(yī)療機(jī)構(gòu)備案材料和臨床研究項(xiàng)目備案材料。

體細(xì)胞治療臨床研究不得向受試者收取任何研究相關(guān)費(fèi)用。體細(xì)胞治療轉(zhuǎn)化應(yīng)用項(xiàng)目備案后可以轉(zhuǎn)入臨床應(yīng)用，由申請(qǐng)備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照國家發(fā)展改革委等4部門《關(guān)于印發(fā)推進(jìn)醫(yī)療服務(wù)價(jià)格改革意見的通知》（發(fā)改價(jià)格〔2016〕1431號(hào)）有關(guān)要求，向當(dāng)?shù)厥〖?jí)價(jià)格主管部門提出收費(fèi)申請(qǐng)。

5、總結(jié)

上述是多國細(xì)胞治療的監(jiān)管情況，確實(shí)有不同的地方。監(jiān)管原則和方法是否可以大膽借鑒國際上的一些優(yōu)點(diǎn)并結(jié)合我們自身的實(shí)踐完善監(jiān)管體系。從2017年年底開始，陸續(xù)有CAR-T細(xì)胞、TCR-T細(xì)胞、干細(xì)胞、DC疫苗按照藥品的申報(bào)和審評(píng)獲得受理和批件，這條剛剛開始的創(chuàng)新審評(píng)之路在發(fā)展過程中是否還存在待需完善的機(jī)制，是否可以結(jié)合藥監(jiān)部門對(duì)藥品注冊(cè)審評(píng)的經(jīng)驗(yàn)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)良好的臨床研究和倫理經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)勢整合，從而保證不同來源的細(xì)胞制品都有非常好的安全性和療效評(píng)估保障。

當(dāng)然我們有自己特殊的國情，所以非常理解與支持從嚴(yán)監(jiān)管的目標(biāo)與準(zhǔn)則。希望多聽取各方建議，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)皇?chuàng)新的態(tài)度繼續(xù)為推動(dòng)中國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展共同努力。

參考出處：

美國、歐盟、日本細(xì)胞治療監(jiān)管政策研究,《中國醫(yī)藥生物技術(shù)》2016年12月第11卷第6期

https://www.pmda.go.jp/files/000219466.pdf

客觀日本：細(xì)胞治療與再生醫(yī)療，中日監(jiān)管大不同（上）（下）

https://cdn.ymaws.com/www.celltherapysociety.org/resource/resmgr/2015_AnnualMtgPresentations/GRP_Session_1_Akihiro_Shimos.pdf

https://www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(18)30552-6/fulltext

https://www.bsigroup.com/zh-CN/medical-devices/market-access/japan/