陳竺院士作主旨報(bào)告

陳竺院士作主旨報(bào)告 (2)

陳竺：

尊敬的各位專家，各位領(lǐng)導(dǎo)，各位同道，首先我要向以嶺整合醫(yī)學(xué)獎全體評委表示最衷心的謝意，能夠和張亭棟教授共享首屆以嶺整合醫(yī)學(xué)獎是對我和我所在的團(tuán)隊(duì)多年來研究工作莫大的肯定。我和張教授相識于25年前，正是在整合醫(yī)學(xué)的理念的指引下我們協(xié)同創(chuàng)新，在急性早幼粒細(xì)胞白血病的診斷治療方面取得了進(jìn)展。

本世紀(jì)初提出的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實(shí)際上一開始就具有整合醫(yī)學(xué)的特征，就是強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)桌和床邊研究的相互轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的定義和外延實(shí)際上也是在不斷延伸和拓展的，除了我們說的臨床醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化，從實(shí)驗(yàn)室到床邊相互雙向的轉(zhuǎn)化之外，實(shí)際上在像中國這樣一個(gè)14億人口的大國，公共衛(wèi)生領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，也就是說流行病學(xué)和現(xiàn)場的公共衛(wèi)生干預(yù)對健康促進(jìn)也是非常重要的。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成果實(shí)際上能夠造福全體人民，就需要在社區(qū)水平的推廣和公共衛(wèi)生政策的制定，在我們國家就是健康中國戰(zhàn)略實(shí)施，這樣在我們國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就形成了雙軸雙向的格局。急性早幼粒細(xì)胞白血病的研究，應(yīng)該是這是一部轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的歷史。這個(gè)疾病最早是北歐的科學(xué)家在1957年報(bào)道的，他被分為急性髓細(xì)胞白血病，AML，三亞型，占到這個(gè)病例的10%—15%，雖然化療能夠取得70%的緩解率，但是中位生存期只有一到兩年，這個(gè)病常常伴有嚴(yán)重的出血并發(fā)癥。APL的發(fā)病情況和其他的AML有所不同，因?yàn)樵诓煌哪挲g組對有一個(gè)有限發(fā)生率的基因突變事件，在70年代初發(fā)現(xiàn)的特異。我所在的上海血液學(xué)研究所受中醫(yī)哲學(xué)理念，扶正驅(qū)邪，因勢利導(dǎo)的啟發(fā)，也結(jié)合對近現(xiàn)代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的參考，在大概40年前提出了讓白血病細(xì)胞改邪歸正這樣一個(gè)新的思路。當(dāng)時(shí)我們確定的目標(biāo)是尋找白血病細(xì)胞的誘導(dǎo)，探尋應(yīng)用調(diào)節(jié)手段而非化療來治療白血病的機(jī)理。在王正一（音）先生領(lǐng)導(dǎo)下，我們非常幸運(yùn)的發(fā)生維生素A的活性代謝物，全反式維甲酸，它能夠在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血病發(fā)生中末期分化，而且這個(gè)藥物能夠在絕大多數(shù)的患者取得完全緩解，超過90%。這一臨床的重要突破，促進(jìn)了從床邊到實(shí)驗(yàn)桌的轉(zhuǎn)化研究，因?yàn)榇蠹荫R上就聯(lián)想到維甲酸的受體正好位于17號染色體斷裂部位，會不會介入到染色體異位當(dāng)中，證明了能夠引起PML，早幼粒白血病和維甲酸受體的融合基因。陳賽娟對一組白血病研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn)了一種變異性染色體，發(fā)現(xiàn)在這個(gè)異位當(dāng)中維甲酸的受體B到F，維甲酸和白血病的基因組蛋白基因能發(fā)生圍合。存在絕大多數(shù)PML（英）和大概占1—2%患者當(dāng)中存在的PM（英）比較研究中發(fā)現(xiàn)這兩種融合基因都能在小鼠引起類似于急性早幼粒白血病的表形，但是不在維甲酸的反應(yīng)性上存在差異，就是說具有（英）的APL患者絕大多數(shù)對維甲酸有治療反應(yīng)，而TFC（英）的患者比較南要。進(jìn)一步的分子研究提出了維甲酸作用的經(jīng)典的基理，就是BM（英）能夠形成受體，在靶基因的位置抑制了細(xì)胞分化相關(guān)的重要基因的表達(dá)，藥理劑量的維甲酸和PM（英）結(jié)合后，靶基因的表達(dá)和細(xì)胞的分子過程。近年來我們發(fā)現(xiàn)在早幼粒細(xì)胞性白細(xì)胞當(dāng)中發(fā)現(xiàn)也存在所謂的超級增強(qiáng)子的區(qū)域，在這個(gè)區(qū)域PM（英）發(fā)揮著完全不同的作用，它能夠募集P300這樣的組蛋白，從而和一些基本的因子一起促進(jìn)細(xì)胞分子和存活的一大批基因的表達(dá)。在維甲酸作用以后，這樣的活化物募集供抑制物，這樣使表達(dá)的基因正常。

臨床的研究發(fā)現(xiàn)雖然維甲酸可以在絕大多數(shù)的早幼粒白血病取得完全緩解，但是如果單用這個(gè)藥物的話，在一年之內(nèi)大部分患者會發(fā)生復(fù)發(fā)，我們就把化學(xué)治療CT整合到APL治療當(dāng)中去，在大概50%—70%的患者能夠獲得長期的緩解。但是仍然存在著挑戰(zhàn)，就是在50%—30%的患者產(chǎn)生對維甲酸和化療藥物的復(fù)發(fā)。就在這個(gè)時(shí)候，我們非常有幸的結(jié)識了張亭棟先生，張老師的團(tuán)隊(duì)在上世紀(jì)70年代到80年代致力于對癌癥的研究，在他們對髓性白血病研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn)了砷劑對APLO的選擇性治療作用，當(dāng)然砷劑長期以來是毒藥，也是被描述為藥物。我們和張老師馬上建立了合作聯(lián)系，在早期的研究中發(fā)現(xiàn)三氧化二砷這樣的藥物對早幼粒細(xì)胞白血病存在一定的作用，在大劑量影響細(xì)胞，在小劑量長期作用下細(xì)胞可以發(fā)生分化，非常重要的是我們看到PM（英）這樣一個(gè)白蛋白在砷劑的作用下會發(fā)生水平的降低，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這是一個(gè)溶蛋白降解的過程。砷劑可以和PML這一部分，RPCC（英）和（英）螺旋環(huán)螺旋這部分發(fā)生結(jié)合，尤其是和B2和（英）結(jié)合，這種結(jié)合引起構(gòu)向的改變，發(fā)生多極化，產(chǎn)生一種蛋白修飾，叫做（英）。這種修飾以后就會引番番薯化酶（音）的作用，最后使得融合蛋白發(fā)生溶蛋白降解。砷劑的治療實(shí)際上是針對白血病最關(guān)鍵的蛋白靶向治療，我們和張老師一起利用純的三氧化二砷制劑治療了15例在ATO患者，14例取得了完全緩解，唯一一例沒有反映的在細(xì)胞當(dāng)中不表達(dá)PM（英），這從反面也提示我們?nèi)诤系鞍状嬖跊Q定著細(xì)胞對藥物的敏感性。當(dāng)然我們也發(fā)現(xiàn)砷劑治療白血病的副作用，比如說部分患者出現(xiàn)分化綜合整，肝臟損害，心電圖的變化，消化道和皮膚的反應(yīng)，但是這些通過減少劑量或者暫時(shí)停藥就能夠得到解決。絕大多數(shù)復(fù)發(fā)的患者再用砷劑，即使取得完全緩解，不久以后又會復(fù)發(fā)。在動物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上我們提出來有沒有可能將兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于初發(fā)的患者，這就產(chǎn)生了維甲酸+砷劑，三氧化二砷的聯(lián)合化療方案。我們可以用分子生物學(xué)的手段在不同的階段監(jiān)測體內(nèi)殘存白血病，用兩藥合用作為誘導(dǎo)緩解，用化療進(jìn)行強(qiáng)化和鞏固維持。

在這里我們看到左圖上面的曲線，生存區(qū)在大概18個(gè)月觀察的時(shí)候，兩藥合用是100%的存活，但是單用砷劑或者單用維甲酸都出現(xiàn)了復(fù)發(fā)的病例。我們用白血病的檢測也證明，聯(lián)合方案對體內(nèi)殘存病變的清楚要明顯強(qiáng)于單藥的作用，在這樣的情況下我們將聯(lián)合用藥的部分進(jìn)行延展，在2009年發(fā)表的工作證明以砷劑和維甲酸聯(lián)合治療為基礎(chǔ)，化療來進(jìn)行強(qiáng)化的方案能夠在APL患者出現(xiàn)一個(gè)97%的5年的總生存率和94.5%的無復(fù)發(fā)生存率，在癌癥和白細(xì)胞領(lǐng)域，應(yīng)該說5年的不復(fù)發(fā)就是治愈的金標(biāo)準(zhǔn)。

在研究的過程當(dāng)中，正值我們國家新一輪醫(yī)改如火如荼的進(jìn)行，在專家們的共同努力下，這兩個(gè)治療APL的有效藥物被納入基本藥物目錄。所以好的衛(wèi)生政策實(shí)際上是醫(yī)學(xué)研究非常重要的保障，因此這樣一個(gè)單中心的研究就拓展到500多例患者的多中心研究。上面的紅色的曲線就表明了ATRA+ATO的效果，全國十幾個(gè)研究中心的研究證明了兩藥合用53%的5年不復(fù)發(fā)率。下面藍(lán)色的是歷史性對照，先用化療維甲酸，然后復(fù)發(fā)以后再用砷劑。這樣一個(gè)方案馬上就為全球的血液學(xué)腫瘤學(xué)界同道所認(rèn)可。2014年美國的全美綜合癌癥的網(wǎng)絡(luò)，NGCN將這個(gè)方案作為治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。兩藥合用的作用機(jī)制我們現(xiàn)在也有所了解，就是ATRA維甲酸靶向作用于PM（英）的受體端，主要是調(diào)控基因表達(dá)，而砷劑主要是靶向作用于PML，導(dǎo)致白蛋白的溶蛋白降解，兩個(gè)藥物聯(lián)合作用以后，可以使融合癌蛋白降解更快更徹底，而且能夠很快的清除早幼粒細(xì)胞的白細(xì)胞干細(xì)胞，就是白血病起始細(xì)胞。

這里簡單介紹一下從2012年開始，中國又啟動了一個(gè)新的多中心臨床研究，這個(gè)臨床研究的目的是看把ATL進(jìn)一步分成低中高危，看能不能低中危的患者免除化療，在高危患者減少化療的使用。在這里我非常高興的向大家報(bào)告，這樣一個(gè)超過1000例的病例，5年的總生存率達(dá)到了94.1%，5年的無復(fù)發(fā)率達(dá)到96.1%，的確中低危的患者已經(jīng)可以不用化療。40年前我們說能夠不用化療，用調(diào)節(jié)機(jī)制治療白血病的夢想，至少在占3/4的APL患者能夠成為現(xiàn)實(shí)。APL的研究里程給了我們很多啟示，就是堅(jiān)持轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療的新理念，要重視疾病的精細(xì)分型，重要生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而識別疾病發(fā)病原理中的驅(qū)動突變和潛在的治療靶點(diǎn)。要重視臨床實(shí)驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)研究間的互動，不斷優(yōu)化診治方案，重視針對重要疾病驅(qū)動因子，發(fā)展協(xié)同靶向治療，這樣盡可能清除腫瘤干細(xì)胞，避免惡性細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。要重視中西醫(yī)學(xué)的會聚，要注重挖掘傳統(tǒng)有效藥物的潛力，也要注重對中醫(yī)獨(dú)特醫(yī)學(xué)的研究。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)正在迎接一個(gè)新時(shí)代，就是系統(tǒng)整合醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療的新時(shí)代，除了科學(xué)制度本身，建立全民醫(yī)保制度、通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提高療效降低成本是非常重要的。國際合作和提高全球衛(wèi)生健康水平也是我們的目標(biāo)。征服白血病的道路還非常漫長，其他的AML實(shí)際上5年的不復(fù)發(fā)生存率大概只有30%左右，整合醫(yī)學(xué)能夠?qū)φ麄€(gè)AML做出更加精準(zhǔn)的分子分型，為精準(zhǔn)治療奠定了基礎(chǔ)。另外急性白血病還有ALL，淋巴細(xì)胞性白血病，最近的研究通過不同的整合也能夠?qū)⑦@些疾病分成更加精細(xì)的類型。在兒童中的治療效果仍然有改進(jìn)余地，雖然過去幾十年取得了巨大的進(jìn)步，在成人整體還是比較差的。因此整合白血病的分子分型和它的低中高危的分層，將智慧化療和個(gè)體化治療整合進(jìn)去，讓靶向治療，免疫治療和精準(zhǔn)移植，在整合醫(yī)學(xué)的途徑下進(jìn)一步的發(fā)揮作用，我相信本世紀(jì)完全可以實(shí)現(xiàn)戰(zhàn)勝白血病的目的。

最后祝2019中國整合醫(yī)學(xué)大會取得圓滿成功，謝謝。