BRAF蛋白在很多類型癌癥發(fā)生中都扮演著非常關(guān)鍵的角色，包括黑色素瘤，如今研究人員發(fā)現(xiàn)，BRAF能被生長因子所激活，隨后刺激下游蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞生長、侵襲和生存；然而目前研究人員并不是非常清楚BRAF如何參與到與促炎性因子釋放的信號的交流過程中去，這些促炎性因子能被腫瘤周圍環(huán)境的免疫細(xì)胞所釋放。

近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自莫非特癌癥研究中心的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子和BRAF之間的信號通路或會促進(jìn)腫瘤的生長。

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細(xì)胞中的蛋白質(zhì)能通過直接或間接的方式來彼此溝通交流，同時其活性也受到了多種類型蛋白修飾的高度調(diào)節(jié)，這些蛋白質(zhì)修飾能刺激或抑制細(xì)胞中蛋白質(zhì)的活性，泛素化（ubiquitination）就是其中一種蛋白質(zhì)修飾方式，其能充當(dāng)細(xì)胞標(biāo)簽來降解蛋白質(zhì)，這種修飾作用能夠刺激細(xì)胞信號、DNA損傷反應(yīng)或細(xì)胞蛋白的攝取，當(dāng)這些被高度調(diào)節(jié)的修飾通路發(fā)生改變時，細(xì)胞就會更加趨向于致癌。

這項研究中，研究人員對黑色素瘤細(xì)胞系和小鼠進(jìn)行研究確定了來自免疫系統(tǒng)的通訊信號如何匯聚于BRAF及這些信號所產(chǎn)生的效應(yīng)，他們發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞釋放的促炎性細(xì)胞因子能夠刺激ITCH蛋白修飾被泛素化的BRAF，這種泛素化修飾能夠抑制BRAF與抑制性蛋白相互作用，從而維持BRAF的活性，并促進(jìn)其刺激下游蛋白，進(jìn)而促進(jìn)癌癥生長和轉(zhuǎn)移。

研究者指出，BRAF的ITCH修飾或許在癌癥發(fā)生過程中扮演著關(guān)鍵角色，隨后研究者通過實驗證實了ITCH基因被從細(xì)胞中剔除的位置，ITCH缺失的細(xì)胞中BRAF泛素化修飾水平也較低，而且活化的下游蛋白水平也較低，此外研究者還發(fā)現(xiàn)，抑制BRAF的泛素化或能降低小鼠機(jī)體中腫瘤的生長，因此阻斷ITCH的活性或BRAF的泛素化或許能作為一種有效的治療手段。

最后研究者Lixin Wan說道，本文研究揭示了ITCH介導(dǎo)的BRAF泛素化修飾在協(xié)調(diào)細(xì)胞因子和黑色素瘤細(xì)胞中MAPK通路激活之間信號上扮演的關(guān)鍵角色，黑色素瘤細(xì)胞對ITCH-BRAF信號通路的成癮性表明，ITCH或許能作為一種BRAF野生型表達(dá)的黑色素瘤的潛在治療靶點。

原始出處：Qing Yin, Tao Han, Bin Fang, et al. K27-linked ubiquitination of BRAF by ITCH engages cytokine response to maintain MEK-ERK signaling, Nature Communications volume 10, Article number: 1870 (2019) doi:10.1038/s41467-019-09844-0