生物技術網(wǎng)站GEN近日發(fā)文，對基因治療領域的最新進展進行了統(tǒng)計。根據(jù)再生醫(yī)學聯(lián)盟（ARM）于本月初發(fā)布2019年第一季度的《全球再生醫(yī)學季度數(shù)據(jù)報告》，截止一季度末，有372項基因治療臨床試驗正在進行中，其中大多數(shù)（217項，58%）是II期研究、其次是I期研究（123項，33%）和III期研究（32項，9%）。這一數(shù)字較2018年底增加了10個，與2018年一季度相比增長了17%。

除了臨床試驗數(shù)量在增加，基因治療領域的活動速度也在加快。4月15日，Catalent公司表示，計劃將業(yè)務擴大到基因治療領域，并表示同意以12億美元收購Paragon Bioservices。賽默飛世爾計劃在第二季度末17億美元收購病毒載體cdmo brammer bio后擴大其在該領域的布局。

今年，最大的基因治療并購交易發(fā)生在2月，羅氏以48億美元收購Spark Therapeutics。然而，由于Spark股東要求更高交易價的抵制迫使羅氏將其投標截止日期一再延長，報價將于6月3日到期。

新基因療法批準方面，有2個被認為接近批準的候選療法出現(xiàn)在今年的名單中。其一是Zynteglo™（原Lentiglobin™），由藍鳥生物開發(fā)，用于治療地中海貧血和鐮狀細胞病，已獲得歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）推薦批準。另一個是諾華子公司Avexis的Zolgensma®（原AVXS-101），這是一種脊髓性肌萎縮癥（SMA）基因療法，與積極的III期數(shù)據(jù)相比，其數(shù)百萬美元的價格引發(fā)了更大的行業(yè)關注。

根據(jù)ARM數(shù)據(jù)以及clinicaltrials.gov公告，GEN確定了《2019年最有前途的25個基因療法》榜單，除了Zynteglo和Zolgensma，還有其他23個“未來”基因治療候選療法，這些療法截至2019年第一季度已進入III期臨床和/或注冊試驗。

由于篇幅過長，小編將分上、下篇為大家以下介紹這份榜單。

1

axalimogene filolisbac和ADXS-DUAL

公司：Advaxis

適應癥：轉(zhuǎn)移性宮頸癌

機制：這兩款靶向免疫療法基于Advaxis的技術平臺，利用活的減毒李斯特菌經(jīng)生物工程化分泌抗原/佐劑融合蛋白。ADXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。

臨床試驗：ADXS11-001治療高危局部晚期宮頸癌處于III期臨床（AIM2CERV，NCT02853604），ADXS11-001在機器人手術前接種治療HPV陽性口咽癌處于II期臨床（NCT02002182）。

最新消息：5月15日，F(xiàn)DA取消了之前對AIM2CERV研究的部分叫停，稱Advaxis圓滿地解決了“某些AXAL化學、制造和控制（CMC）事項”方面的問題。目前，該公司也正在評估ADXS11-001與Keytruda、Opdivo、Imfinzi的聯(lián)合用藥。

2

AMT-061

公司：uniQure

適應癥：B型血友病

機制：AMT-061是由攜帶有因子IX Padua變異體（Fix-Padua）基因盒的AAV5病毒載體組成。

臨床試驗：NCT03569891（HOPE-B，III期）；NCT03489291（II期）

最新消息：Uniqure 5月10日公布的最新臨床數(shù)據(jù)顯示，3例患者在接受AMT-061治療后的6個月內(nèi)，F(xiàn)IX活性表現(xiàn)出臨床顯著升高，分別達到正?；钚运降?1%、33%和57%。

3

fidanacogene elaparvovec

公司：輝瑞

適應癥：B型血友病

機制：生物工程化腺相關病毒（AAV）衣殼（蛋白外殼）和一個高活性人凝血因子IX基因。

臨床試驗：NCT03587116（III期）

最新消息：Spark Therapeutics在去年將SPK-9001研發(fā)工作移交給輝瑞，輝瑞于2018年7月啟動了一項III期項目，最初開展了一項導入研究評估當前因子IX預防性替代療法的有效性和安全性，隨后對fidanacogene elaparvovec治療B型血友病進行評估。

4

Generx

公司：Angionetics，華邦生命健康（中國市場獨家授權）

適應癥：難治性心絞痛（III期）；心臟X綜合征（I/II期）；充血性心力衰竭（I/II期）；煙霧?。↖ND申請），腦缺血（候選藥物選擇）

機制：Generx由人成纖維細胞生長因子-4（FGF-4）基因、CMV啟動子序列和信號肽組成，包裹在人血清型5腺病毒中。Generx利用Angionetic公司優(yōu)化的心臟導管技術遞送至心臟，通過柯薩奇腺病毒受體與心臟細胞結合，將FGF-4基因遞送至細胞內(nèi)。

臨床試驗：NCT02928094（AFFIRM，III期）

最新消息：NCT02928094計劃于2019年6月1日啟動，預計初步完成日期為2021年6月1日。Angionetic是Gene Biotherapeutics的控股子公司，但獨立運作。去年，Angionetic表示，計劃從外部獲取資金支持Generx的臨床開發(fā)和商業(yè)化，這可能包括2019年的IPO。

5

GS010

公司：GenSight Biologics

適應癥：由ND4基因突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變

機制：編碼人類野生型ND4蛋白的AAV2基因治療載體

臨床試驗：NCT02652780（REVERSE，III期）；NCT02652767（RESCUE，III期）；NCT03293524（REFLECT，III期）。

最新消息：5月15日，Gensight公布REVERSE研究96周陽性結果，顯示GS010在注射2年后仍然有效。在第96周，GS010治療眼與基線相比平均改善了-0.308 LogMAR，相當于ETDRS視力表上提高15.4個ETDRS字母或三行。

6

Instiladrin

公司：FKD Therapies，輝凌制藥

適應癥：卡介苗（BCG）-無反應性非肌肉浸潤性膀胱癌（NMIBC）

機制：非復制型重組腺病毒載體編碼干擾素α-2b（IFNα2b）及Syn3（rAd-IFN/Syn3），通過灌注感染鄰近腫瘤細胞并在細胞內(nèi)表達IFNα2b，產(chǎn)生增強的抗腫瘤活性。

臨床試驗：NCT02773849（III期）

最新消息：5月5日，安德森癌癥中心Colin Dinney醫(yī)師公布了BCG治療無反應NMIBC患者II期研究更新數(shù)據(jù)：在后續(xù)研究中的34例男性患者中，24例在治療后3年仍然活著。其他10例，3例死于膀胱癌，7例死于其他原因。輝凌制藥去年獲得了全球商業(yè)化權利的選擇權。

7

Lenti-D

公司：藍鳥生物

適應癥：腦部腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

機制：將患者自身的干細胞進行修飾使其含有功能性拷貝的ABCD1基因，該基因旨在產(chǎn)生功能性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良蛋白（ALDP），之后移植干細胞治療。

臨床試驗：NCT03852498（ALD-104，III期）；NCT01896102（Starbeam或ALD-102，II/III期）；NCT02698579（長期隨訪）

最新消息：5月2日，藍鳥生物表示，在4月對第一例ALD-104患者進行了治療。研究主要終點是在第24個月時仍然存活且無6種重大功能性殘疾任何一種的患者比例。

8

LYS-SAF302

公司：Lysogene

適應癥：粘多糖病IIIA（MPS IIIA），也被稱為Sanfilippo A型綜合征

機制：AAVrh10病毒含有健康拷貝的N-磺基葡糖胺磺基水解酶（SGSH）基因，通過注射直接施用于腦內(nèi)，旨在刺激分解硫酸乙酰肝素酶的產(chǎn)生，從而減緩或阻止疾病進展。

臨床試驗：NCT03612869（AAVance，II/III期）；NCT02746341（SAMOS，自然史研究）

最新消息：4月29日，LysGene表示，預計將于2020年上半年完成患者招募工作。第一例患者于2018年12月招募，兩個月后接受治療。2018年10月，Sarepta Therapeutics收購了LYS-SAF302的美國和其他歐洲地區(qū)權利，這筆交易可能為LysGene帶來超過1.25億美元收益。

9

Nexagon

公司：Eyevance，OcuNexus Therapeutics

適應癥：對當前標準護理治療無反應的持續(xù)性上皮缺陷（PED）

機制：天然的、未修飾的寡核苷酸（30-mer），下調(diào)關鍵細胞間隙連接半通道蛋白連接蛋白Connexin43（Cx43）的表達。Nexagon是在置于隱形眼鏡或羊膜下的熱凝膠中形成的，以確保與角膜/結膜表面接觸，以便有足夠的時間將活性藥物送入細胞。

臨床試驗：目前的試驗詳情不可用。Nexagon是8項臨床試驗的主題，其中5項已完成，2項終止，1項撤回。

最新消息：Eyevance在2018年10月以未披露價格從Ocnexus獲得了Nexagon的全球范圍權利，稱將為預期今年啟動的關鍵性試驗提供資金，IIb階段的研究將評估Nexagon作為熱燒傷或化學燒傷導致的PED的潛在治療方法。

10

NSR-REP1

公司：Nightstar Therapeutics

適應癥：無脈絡膜癥

機制：含有重組人互補DNA（cDNA）的AAV2載體，用于在眼內(nèi)產(chǎn)生REP1。NSR-REP1通過手術注射到視網(wǎng)膜下腔給藥。

臨床試驗：NCT03496012（STAR，III期），NCT03507686（GEMINI，II期），NCT03584165（SOLSTICE，長期隨訪）

最新消息：Nightstar公司3月4日表示，同意以約8.77億美元的價格被渤健收購，該交易旨在利用NSR-REP1領導的基因療法補充渤健的眼科藥物管線。5月8日，Nightstar股東同意了這項收購，預計將于6月7日完成。NCT03496012的數(shù)據(jù)預計在2020年下半年發(fā)布。

11

OTL-101

公司：Orchard Therapeutics，大奧蒙德街兒童醫(yī)院NHS基金會

適應癥：腺苷脫氨酶嚴重聯(lián)合免疫缺陷（ADA-SCID）

機制：自體、體外、造血干細胞基因治療。

臨床試驗：NCT03765632（I期/II期）

最新消息：2月22日，Orchard公布了來自OTL-101新配方注冊試驗20例患者的兩年隨訪數(shù)據(jù)：在第24個月，接受OTL-101治療的患者總生存率100%、無事件生存率100%，而接受造血干細胞移植患者分別為88%和56%。Orchard CMO AndreaSpezzi博士表示，公司計劃在2020年提交BLA申請。

12

OTL-103

公司：Orchard Therapeutics，Ospedale（醫(yī)院）San Raffaele-Telethon基因治療研究所（OSR-TIGET）

適應癥：Wiskott-Aldrich綜合征（WAS）

機制：從骨髓中采集和/或從外周血中動員的自體造血干細胞，用編碼WAS的慢病毒載體轉(zhuǎn)導。

臨床試驗：NCT015462（TIGET-WAS，III期）；NCT03837483（II期）

最新消息：Orchard在3月21日表示，仍按原計劃2019年公布NCT015462試驗中8例患者的3年隨訪數(shù)據(jù)，并開始NCT03837483試驗入組。去年，Orchard從GSK收購了OTL-103。

13

OTL-200

公司：Orchard Therapeutics，OSR-TIGET

適應癥：異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（MLD）

機制：用自體CD34+細胞轉(zhuǎn)導含有人芳基硫酸酯酶A (ARSA)互補脫氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒載體。

臨床試驗：NCT03392987（III期）

最新消息：3月26日，Orchard提供了I/II期試驗（NCT0560182）的注冊數(shù)據(jù)：晚期嬰兒患者在治療后2年和3年的總運動功能評分增加了65和72個百分點，而早期青少年患者則增加了40個百分點。Orchard計劃在2020年提交監(jiān)管文件。去年，Orchard從葛蘭素史克收購了OTL-200。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）