作者：劉宗宇

5月29日，動脈新醫(yī)藥獲悉，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織起草發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》。為鼓勵研究和創(chuàng)制新藥的要求，考慮到藥物臨床研發(fā)過程中，存在臨床試驗不可行或難以實施等情形，利用真實世界證據(jù)用以評價藥物的有效性和安全性成為可能的一種策略和路徑。

2019年4月4日，F(xiàn)DA基于真實世界數(shù)據(jù)（RWD, real world data）批準了輝瑞的愛博新（Ibrance）一項新適應(yīng)癥：與芳香化酶抑制劑或氟維司群（fulvestrant）聯(lián)合，可用于治療患有HR +、HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的男性患者。

FDA此次批準主要基于美國電子健康記錄數(shù)據(jù)，以及IQVIA保險數(shù)據(jù)庫、腫瘤大數(shù)據(jù)公司Flatiron的乳腺癌數(shù)據(jù)庫、輝瑞全球安全性數(shù)據(jù)庫收錄的Ibrance上市后在真實世界的男性患者的用藥數(shù)據(jù)，而非臨床試驗或臨床表現(xiàn)評價。通常來說，F(xiàn)DA對藥物的審批是基于其開放性Ⅲ期臨床試驗，但對病例非常少見且療效相當顯著的藥物，也可以單臂試驗作為審評依據(jù)，即使是生物類似藥的審批，也需要嚴格的等效臨床表現(xiàn)評價。這是FDA首次基于真實世界數(shù)據(jù)審批的藥物適應(yīng)癥，。

美國FDA在《21世紀治愈法案》的推動下，在2017-2018年先后發(fā)布了《使用真實世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》和《真實世界證據(jù)計劃的框架》等文件。

藥物研發(fā)過程中，對于某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病等情形，常規(guī)的臨床試驗可能難以實施，或需高昂的時間成本，或存在倫理問題，因此近年來如何利用真實世界證據(jù)用以評價藥物的有效性和安全性，成為國內(nèi)外藥物研發(fā)中日益關(guān)注的熱點問題。

《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》定位于支持藥物研發(fā)，且基于以上背景和現(xiàn)有經(jīng)驗，提出基本考慮，旨在厘清藥物研發(fā)中真實世界研究的相關(guān)定義，明確真實世界證據(jù)在藥物研發(fā)中的地位和適用范圍，探究真實世界證據(jù)的評價原則，以期為工業(yè)界利用真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)提供科學(xué)可行的指導(dǎo)意見。

本指南的起草小組基于藥審中心與南方醫(yī)科大學(xué)戰(zhàn)略合作建立的三方學(xué)術(shù)協(xié)調(diào)委員會，由學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)代表共同組成，保證了本指南高效、高質(zhì)量完成。本指南自2018年11月正式啟動，分別于2019年1月12日和3月30日召開研討會，歷時6個月最終形成該征求意見稿，完整內(nèi)容如下：

真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮

一、 引言

1.背景與目的

隨機對照臨床試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)被認為是評價藥物有效性的“金標準”，并為藥物臨床試驗普遍采用。RCT嚴格控制試驗入組與排除標準和其它條件，并進行隨機化分組，因此能夠最大限度地減少影響因果推斷的因素，使得研究結(jié)論較為確定，所形成的證據(jù)可靠性也較高。但RCT亦有其局限性：嚴苛的入排標準可能會使試驗人群對目標人群的代表性變差；所采用的標準干預(yù)與臨床實踐用藥不完全一致；有限的樣本量和較短的隨訪時間導(dǎo)致對罕見不良事件探測不足等。這些局限性使得RCT的研究結(jié)論外推于實際臨床應(yīng)用時面臨挑戰(zhàn)。此外，對于某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病，常規(guī)RCT或難以實施，或需高昂的時間成本，或可能引發(fā)倫理問題。因此，在藥物研發(fā)領(lǐng)域如何利用真實世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE），或者將其作為RCT的輔助證據(jù)，用以評價藥物的有效性和安全性，已成為全球相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)、制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界共同關(guān)注且極具挑戰(zhàn)性的問題。

首先，我們需要從概念上厘清真實世界證據(jù)的定義和內(nèi)涵。

其次，作為真實世界證據(jù)基礎(chǔ)的真實世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD），其能否、或如何起到充分的支撐作用，涉及諸多亟待商榷的問題，包括數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)標準、數(shù)據(jù)質(zhì)量、數(shù)據(jù)共享、數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)建設(shè)等。

其三，監(jiān)管法規(guī)的真空。目前國際上尚無成熟的相關(guān)法規(guī)出臺，在沒有成熟經(jīng)驗的情況下，如何制定適合我國制藥行業(yè)現(xiàn)實的指南需要積極的探索研究和創(chuàng)新。

其四，評價真實世界證據(jù)的方法學(xué)有待規(guī)范。真實世界證據(jù)源于對真實世界數(shù)據(jù)的正確和充分分析，所采用的分析方法主要是因果推斷方法，涉及較復(fù)雜的模型與模型假設(shè)、相應(yīng)的協(xié)變量篩選、混雜因素識別、中間變量及工具變量定義等，這對統(tǒng)計分析人員提出了更高的要求，也對法規(guī)的制定提出了迫切需求。

其五，真實世界證據(jù)的適用范圍有待明確。真實世界證據(jù)的主要作用是與傳統(tǒng)臨床試驗提供的證據(jù)互為補充，綜合形成完整而嚴謹?shù)淖C據(jù)鏈，提高藥物研發(fā)的科學(xué)性和效率，而非替代之。因此，需要根據(jù)藥物研發(fā)的現(xiàn)實情況明確真實世界證據(jù)的適用范圍，并能夠隨現(xiàn)實情況變化進行調(diào)整。

鑒于上述原因，本指南旨在厘清藥物研發(fā)中真實世界研究的相關(guān)定義，明確真實世界證據(jù)在藥物研發(fā)中的地位和適用范圍，探究真實世界證據(jù)的評價原則，以為工業(yè)界利用真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)提供科學(xué)可行的指導(dǎo)意見。

2.國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)在法規(guī)或指南制定方面的進展

2009年2月美國的經(jīng)濟復(fù)蘇刺激法案（The American Recovery and Reinvestment Act）對實效比較研究（Comparative Effectiveness Research，CER，見詞匯表）起到了巨大推動作用?；贑ER的真實世界環(huán)境的背景，真實世界研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）的概念被提出。

美國于2016年12月通過《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act），旨在鼓勵美國食品藥品監(jiān)督管理局（the Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）開展研究并使用真實世界證據(jù)以支持藥物和其它醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，加快醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)。在該法案的推動下，2017-2018年FDA先后發(fā)布了《使用真實世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》和《真實世界證據(jù)計劃的框架》。

歐盟藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）在2013年發(fā)布了《阿爾茨海默病疾病進展和臨床試驗評估的數(shù)據(jù)驅(qū)動模型新方法的意見書》，討論了利用真實世界中觀察性數(shù)據(jù)建立疾病進展模型的技術(shù)細節(jié)。EMA于2014年啟動了適應(yīng)性許可試點項目（Adaptive Licensing Pilot），用以評估利用觀察性研究數(shù)據(jù)輔助決策的可行性。2016年11月發(fā)布了《藥物上市后有效性評價科學(xué)指南》。

日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（PMDA）在人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）層面提出更高效利用真實世界數(shù)據(jù)開展上市后藥物流行病學(xué)研究技術(shù)要求新議題的國際協(xié)調(diào)。

我國系統(tǒng)性開展使用真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的工作尚處于起步階段。國家藥監(jiān)機構(gòu)在審評實踐中已經(jīng)開始應(yīng)用真實世界證據(jù)，例如2018年批準的擴展貝伐珠單抗（Bevacizumab）聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，采用三項回顧性研究結(jié)果作為真實世界證據(jù)支持最終決策。另一個案例是某藥上市后開展前瞻性、觀察性真實世界研究，以提供更充足的有效性和安全性證據(jù)。

二、 真實世界研究的相關(guān)定義

廣義的真實世界研究既包括以自然人群為對象的研究，也包括以臨床人群為對象的研究；后者所得到的真實世界證據(jù)既可用于支持醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)與監(jiān)管決策，也可用于其它科學(xué)目的。本指南僅限于用于支持醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)與監(jiān)管決策的真實世界研究（見下圖）。

圖1從RWD到支持醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管決策RWE的路徑

我們將真實世界研究定義為：在真實世界環(huán)境下收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實世界數(shù)據(jù)），通過分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價值及潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)（真實世界證據(jù)），其主要研究類型是觀察性研究，也可以是實用臨床試驗。

1.真實世界數(shù)據(jù)

（1） 定義

美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（FD&C Act）第505F(b)條將真實世界數(shù)據(jù)定義為“來源于傳統(tǒng)臨床試驗以外的，關(guān)于藥物使用或潛在獲益、風(fēng)險的數(shù)據(jù)”。FDA在《真實世界證據(jù)方案的框架》和《使用真實世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》中將真實世界數(shù)據(jù)定義為“與患者健康狀況有關(guān)的和/或日常醫(yī)療過程中收集的各種來源的數(shù)據(jù)”。例如，電子健康檔案（Electronic Health Record， EHR）數(shù)據(jù)、電子病例（Electronic Medical Record，EMR）數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)（Medical Claims Data）、產(chǎn)品和疾病登記中心的數(shù)據(jù)、患者報告數(shù)據(jù)（包括居家環(huán)境）、其它健康檢測（如移動設(shè)備）的數(shù)據(jù)等。

我們將真實世界數(shù)據(jù)定義為：與患者使用藥物以及健康狀況有關(guān)的和/或來源于各種日常醫(yī)療過程所收集的數(shù)據(jù)。

（2） 真實世界數(shù)據(jù)的來源

國內(nèi)真實世界數(shù)據(jù)的常見來源包括：

1）衛(wèi)生信息系統(tǒng)（Health Information System，HIS）：類似于EMR/HER，包括結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)字段的數(shù)字化患者記錄，如患者的人口學(xué)特征、臨床特征、診斷、治療、實驗室檢查、安全性和臨床結(jié)局等。

2）醫(yī)保系統(tǒng)：包含有關(guān)患者基本信息、醫(yī)療服務(wù)利用、處方、結(jié)算、醫(yī)療索賠和計劃保健等結(jié)構(gòu)化字段的數(shù)據(jù)。

3）疾病登記系統(tǒng)：特定疾?。ㄍǔＪ锹圆。┗颊叩臄?shù)據(jù)庫，通常來源于醫(yī)院的疾病人群隊列登記。

4）國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點聯(lián)盟（CASSA）：利用醫(yī)療機構(gòu)電子數(shù)據(jù)建立藥品及醫(yī)療器械安全性的主動監(jiān)測與評價系統(tǒng)。

5）自然人群隊列數(shù)據(jù)庫：國內(nèi)已經(jīng)建立或正在建立的自然人群隊列和專病隊列數(shù)據(jù)庫，可成為潛在的真實世界數(shù)據(jù)。

6）組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫：采集患者的生理學(xué)、生物學(xué)、健康、行為和可能的環(huán)境相互作用的組學(xué)相關(guān)信息，如藥物基因組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的數(shù)據(jù)庫。

7）死亡登記數(shù)據(jù)庫：由醫(yī)院、疾病預(yù)防控制中心，和戶籍部門聯(lián)合確認的死亡登記所形成的數(shù)據(jù)庫。

8）來自移動設(shè)備端的數(shù)據(jù)：應(yīng)用移動設(shè)備，如可穿戴設(shè)備，檢測受試者獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)。

9）其他特殊數(shù)據(jù)源：為特殊目的創(chuàng)建的數(shù)據(jù)庫，如國家免疫規(guī)劃數(shù)據(jù)庫等。

（3） 數(shù)據(jù)質(zhì)量評價

真實世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量主要通過其相關(guān)性和可靠性進行評估。

1）相關(guān)性：評估真實世界數(shù)據(jù)是否適合監(jiān)管用途的重要相關(guān)因素包括但不限于：

①是否包含與臨床結(jié)局相關(guān)的重要變量和信息，如藥物使用、患者人口學(xué)和臨床特征、協(xié)變量、結(jié)局變量、隨訪時間、樣本量等；

②臨床結(jié)局定義是否準確，相應(yīng)的臨床意義是否明確；

③目標人群定義是否準確、具有代表性；

④研究方案和統(tǒng)計分析計劃是否滿足對研究假設(shè)的驗證。

2）可靠性：真實世界數(shù)據(jù)的可靠性主要從數(shù)據(jù)的完整性（Completeness）、準確性（Accuracy）、質(zhì)量保證（Quality Assurance）和質(zhì)量控制（Quality Control）方面進行評價。

①完整性：真實世界數(shù)據(jù)無法避免數(shù)據(jù)缺失問題，但缺失比例應(yīng)該有一定的限度。對于不同研究，數(shù)據(jù)的缺失程度可能會有不同，當特定項目的數(shù)據(jù)缺失比例超過一定限度時，會使研究結(jié)論有很大的不確定性，此時，需要慎重考慮該數(shù)據(jù)能否作為支持產(chǎn)生真實世界證據(jù)的數(shù)據(jù)。

②準確性：數(shù)據(jù)的準確性極為重要，需要依據(jù)較權(quán)威的參照來源進行識別和驗證。例如，血壓的測量需要使用校準過的血壓計，且測量過程需遵循操作規(guī)范；終點事件是否經(jīng)獨立的終點事件委員會做出判斷等等。

③質(zhì)量保證：質(zhì)量保證是指預(yù)防、探測和糾正研究過程中出現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯誤或問題的措施。質(zhì)量保證與監(jiān)管合規(guī)性（Regulatory Compliance）密切相關(guān)，應(yīng)貫穿于數(shù)據(jù)管理的每一個環(huán)節(jié)，作為最基本的要求，數(shù)據(jù)管理的每一環(huán)節(jié)必須制定相應(yīng)的標準操作規(guī)程（Standard Operation Procedures, SOPs）。

④質(zhì)量控制：數(shù)據(jù)的采集、修改、傳輸、保存和歸檔，以及數(shù)據(jù)的處理、分析和提交等每一個環(huán)節(jié)均需進行質(zhì)量控制，以保證真實世界數(shù)據(jù)的準確性和可靠性。對此有必要制定一個完整、規(guī)范、可靠的數(shù)據(jù)管理流程或方案。

（4） 數(shù)據(jù)標準

數(shù)據(jù)標準使遞交的資料具有可預(yù)測性和一致性，并具有信息技術(shù)系統(tǒng)或科學(xué)工具可使用的形式。為了使多個來源的真實世界數(shù)據(jù)協(xié)同工作，需將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成通用格式，具有通用表述形式（如術(shù)語、詞匯表、編碼方案等）。

此外，真實世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量是否可以支持藥物研發(fā)需考慮的重要因素還包括（但不限于）：數(shù)據(jù)采集是否有明確流程和合格人員；是否使用了共同的定義框架，即數(shù)據(jù)字典；是否遵守采集關(guān)鍵數(shù)據(jù)點的共同時間框架；是否建立與收集真實世界數(shù)據(jù)有關(guān)的研究計劃、協(xié)議和/或分析計劃的時間安排；用于數(shù)據(jù)元素捕獲的技術(shù)方法是否充分，包括各種來源數(shù)據(jù)的集成、藥物使用的數(shù)據(jù)記錄、與索賠數(shù)據(jù)的鏈接等；患者的選擇是否將偏倚最小化以體現(xiàn)真正的目標人群；數(shù)據(jù)輸入、傳輸是否具有可用性和及時性；是否有充分和必要的患者保護措施，如患者隱私保護和符合監(jiān)管規(guī)定的知情同意。

2.真實世界證據(jù)

真實世界證據(jù)是通過對真實世界數(shù)據(jù)的分析獲得的關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品的使用情況和潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)。該定義在概念上不限于通過回顧性觀察研究獲得證據(jù)，還允許前瞻性地獲取更廣泛的數(shù)據(jù)以形成證據(jù)，特別是包括實用臨床試驗（Pragmatic Clinical Trial, PCT）一類的研究設(shè)計。

三、真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的幾種情形

真實世界證據(jù)可以經(jīng)多種形式支持藥物研發(fā)，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價等多個環(huán)節(jié)。任何以藥品注冊為目的的對于真實世界證據(jù)的使用都需要提前和監(jiān)管部門進行充分的溝通交流，以確保雙方對于研究目標和方法學(xué)的認識達成一致。

1.罕見病治療藥物

罕見病治療藥物臨床試驗除病例稀少、招募困難外，最大的挑戰(zhàn)是對照的選擇，因為罕見病通常沒有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊列形成的真實世界數(shù)據(jù)就可以作為外部對照。

外部對照主要用于非隨機單臂試驗，可以是歷史的也可以是平行的。歷史外部對照以早先獲得的真實世界數(shù)據(jù)作為對照；平行外部對照則是將與單臂試驗同期開展的疾病登記數(shù)據(jù)作為對照。采用外部對照需注意考慮目標人群的異質(zhì)性和可比性對真實世界證據(jù)的影響。

2.修訂適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥范圍

對于已經(jīng)上市的藥物，經(jīng)過長期臨床實踐可能會發(fā)現(xiàn)有必要擴大適應(yīng)癥，通常情況下采用RCT支持擴大適應(yīng)癥。但當RCT不可行或生成的證據(jù)非最優(yōu)時，PCT則是一個很好的選擇。例如，臨床實踐發(fā)現(xiàn)一種用于治療糖尿病的新藥可能會使心血管疾?。ㄈ缧牧λソ撸┗颊邼撛讷@益，對此若采用RCT設(shè)計，會使研究對象招募極為困難，甚至面臨倫理問題，而采用PCT設(shè)計可能更具有可行性。

在兒童用藥領(lǐng)域，國內(nèi)臨床實踐中常有超說明書用藥的情況，利用真實世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴大也是藥物研發(fā)的一種策略。

利用真實世界證據(jù)支持擴大聯(lián)合用藥的一個典型案例是貝伐珠單抗（Bevacizumab），該藥是一種血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。而真實世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項真實世界研究結(jié)果提供了強有力的支持證據(jù)。這三項研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。此外，相關(guān)真實世界研究還提供了EGFR突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。

3.上市后藥物的再評價

基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時間較短、試驗對象入組條件嚴格、干預(yù)標準化等原因，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實世界數(shù)據(jù)對藥物在自然人群中的有效性、安全性、用藥方案，以及經(jīng)濟學(xué)效益等方面進行更全面的評估，并不斷根據(jù)真實世界證據(jù)做出決策調(diào)整。

例如，某藥是目前已經(jīng)在全球50多個國家/地區(qū)獲得批準的心血管藥物，對其開展的國際多中心臨床試驗中，由于中國亞組人群樣本量較小、心血管事件發(fā)生數(shù)有限，并且藥物暴露時間較短，導(dǎo)致中國人群的療效結(jié)果變異性較大。作為境外已上市且臨床急需藥物，為進一步明確該藥在中國患者中的療效，申請人計劃上市后開展一項前瞻性、觀察性、真實世界研究，以評價該藥聯(lián)合標準治療對比單獨標準治療對患有心血管疾病的中國患者主要心血管事件的預(yù)防效果。

4.中藥醫(yī)院制劑的臨床研發(fā)

在臨床上被廣泛長期使用卻未獲批準上市的中藥醫(yī)院制劑是我國特有的現(xiàn)象。對于此類藥物的臨床研發(fā)，若能將真實世界研究與隨機對照臨床試驗相結(jié)合，將為中藥醫(yī)院制劑探索出科學(xué)可行的臨床研發(fā)路徑和監(jiān)管決策依據(jù)。

探索應(yīng)用真實世界證據(jù)支持中藥醫(yī)院制劑的研發(fā)策略有多種，圖2和圖3是可能路徑中的兩種。觀察性研究與RCT研究相結(jié)合的路徑如圖2所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，此階段應(yīng)盡可能地收集既往的與使用該藥品有關(guān)的真實世界數(shù)據(jù)，包括所有可能的協(xié)變量；制定數(shù)據(jù)清理規(guī)則；選擇可能的對照；對數(shù)據(jù)質(zhì)量進行評估；采用恰當?shù)慕y(tǒng)計方法進行全面詳細的分析。如果通過回顧性觀察性研究得出該藥品在臨床應(yīng)用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展前瞻性觀察性研究。由于有了第一階段的研究基礎(chǔ)，該階段可以將前瞻性觀察性研究設(shè)計的更加周密，包括數(shù)據(jù)的采集及其系統(tǒng)、數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)清理的規(guī)則、明確定義對照等。在前瞻性觀察性研究進展到某一時期，如果數(shù)據(jù)分析結(jié)果與回顧性觀察性研究結(jié)果一致，且繼續(xù)顯現(xiàn)出該藥品在臨床應(yīng)用中對患者具有明顯獲益，可適時平行開展第三階段的RCT研究。RCT研究可以先進行探索性RCT研究，但如果前期的觀察性研究證據(jù)較充分，也可以直接進行確證性RCT研究。從時間上看，RCT研究的周期被前瞻性觀察性研究所覆蓋，后者可以與RCT研究同時結(jié)束，也可在RCT研究結(jié)束后繼續(xù)延展一段時間，應(yīng)視真實世界證據(jù)是否充分而定。

圖2 中藥醫(yī)院制劑研發(fā)的路徑策略之一

觀察性研究與PCT研究相結(jié)合的路徑如圖3所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，如果得出該藥品在臨床應(yīng)用中對患者具有潛在獲益，可以進入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展PCT研究， PCT研究提供的證據(jù)可以用于支持其臨床有效性和安全性的評價。

圖3 中藥醫(yī)院制劑研發(fā)的路徑策略之二

5.指導(dǎo)臨床研究設(shè)計

利用真實世界證據(jù)指導(dǎo)臨床研究設(shè)計有著更現(xiàn)實的用途。例如，在上一節(jié)列舉的兩種中藥醫(yī)院制劑研發(fā)的路徑，都采用了回顧性觀察性研究所產(chǎn)生的真實世界證據(jù)，包括疾病的自然史、疾病在目標人群的流行率、標準化治療的療效和有效性（Effectiveness）、以及與療效和有效性有關(guān)的關(guān)鍵協(xié)變量在目標人群中的分布和變化等等，為下一階段的研究設(shè)計提供了依據(jù)。更為普遍的，真實世界證據(jù)可為入選和排除標準、樣本量估計的參數(shù)、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù)。

6.精準定位目標人群

精準醫(yī)療旨在更好地預(yù)測藥物對特定人群（亞組）的治療獲益和風(fēng)險，基于真實世界數(shù)據(jù)的真實世界證據(jù)為精準醫(yī)療提供了這種可能。例如，傳統(tǒng)臨床試驗因樣本量有限，往往在研究計劃中忽略或無暇顧及亞組效應(yīng)，使得潛在的治療應(yīng)答者或具有嚴重副作用的高風(fēng)險人群的重要信息不能充分體現(xiàn)，從而導(dǎo)致目標人群失準。通過對真實世界數(shù)據(jù)的詳盡分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風(fēng)險，進而得到真實世界證據(jù)以支持更精準的目標人群定位。

對于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標記物的識別甚為關(guān)鍵。利用人群隊列中的組學(xué)數(shù)據(jù)、公共基因庫信息，以及相關(guān)的臨床資料等真實世界數(shù)據(jù)，通過多種機器學(xué)習(xí)類的目標靶向分析技術(shù)得到真實世界證據(jù)，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。

四、真實世界研究的基本設(shè)計

1.實用臨床試驗

實用臨床試驗（Pragmatic Clinical Trial, PCT）又稱實操臨床試驗，是指盡可能接近臨床真實世界環(huán)境的臨床試驗，是介于RCT和觀察性研究之間的一種研究類型。與RCT不同的是：PCT的干預(yù)既可以是標準化的，也可以是非標準化的；既可以采用隨機分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標準較寬泛，對目標人群更具代表性；對干預(yù)結(jié)局的評價不局限于臨床有效性和安全性等。與觀察性研究所不同的是，PCT是干預(yù)性研究，盡管其干預(yù)的設(shè)計具有相當?shù)撵`活性。

由于PCT需要考慮所有可能的潛在因素的影響，包括各種偏倚和混雜因素的影響，故其研究設(shè)計和統(tǒng)計分析較為復(fù)雜，所需的樣本量通常遠超RCT設(shè)計。PCT如果采用隨機化方法將減小混雜因素等偏倚的影響從而提供穩(wěn)健的因果推斷。此外，PCT在大多數(shù)情況下不采用盲法，對于如何估計和糾正由此產(chǎn)生的檢測偏倚，需給予足夠的重視。由于是在更接近真實臨床實踐環(huán)境下開展的研究，與其它研究類型相比，PCT所獲得的證據(jù)被視為最好的且可行的真實世界證據(jù)。

2.使用真實世界數(shù)據(jù)作為對照的單臂試驗

使用外部對照具有局限性，主要包括醫(yī)療環(huán)境不同，醫(yī)療技術(shù)隨時間變化，診斷標準不同，結(jié)局測量不同，患者的基線水平不同，干預(yù)多樣化，數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證等等。這些局限使得研究對象的可比性、研究結(jié)果的精確性、研究結(jié)論的可靠性和外推性等均面臨挑戰(zhàn)。

為克服或減少這些局限，首先要確保所采集的數(shù)據(jù)符合真實世界數(shù)據(jù)的相關(guān)質(zhì)量要求。其次，在設(shè)計方面，采用平行外部對照設(shè)計要優(yōu)于歷史對照，前瞻性平行外部對照可采用疾病登記模式，保障數(shù)據(jù)記錄盡可能完整、準確。其三，在統(tǒng)計分析方面采用恰當?shù)姆椒?，如合理利用傾向評分（Propensity Scores，PS）方法，虛擬配對對照（Virtual Matched Control）方法等。

3.觀察性研究

觀察性研究所采集的數(shù)據(jù)無疑最接近真實世界，但其最主要的局限在于存在各種偏倚、數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證、觀測和未觀測的混雜因素較難識別等，使得研究結(jié)論具有很大的不確定性。

觀察性研究所收集的數(shù)據(jù)是否適合產(chǎn)生真實世界證據(jù)，以支持監(jiān)管決策，關(guān)注要點包括：①數(shù)據(jù)特征是什么？（例如，相關(guān)終點的數(shù)據(jù)采集、記錄的一致性、是否有缺失數(shù)據(jù)的描述等）②研究設(shè)計和分析的特點是什么？（例如，有無合適的陽性對照？考慮到潛在未測混雜因素以及潛在測量變異性，非劣效設(shè)計是否適用？）③預(yù)先確定了何種敏感性分析和統(tǒng)計診斷方法對真實世界數(shù)據(jù)進行分析？

分析觀察性研究真實世界數(shù)據(jù)的關(guān)鍵技術(shù)是因果推斷。真實世界研究常用統(tǒng)計分析方法見附錄2。

五、真實世界證據(jù)的評價

評價真實世界證據(jù)應(yīng)依從兩個主要原則：真實世界證據(jù)是否可以支持需要回答的科學(xué)問題；已有的真實世界數(shù)據(jù)是否可以通過科學(xué)的分析得到所需的真實世界證據(jù)。

1. 真實世界證據(jù)和其所支持的科學(xué)問題

在決定使用包括真實世界證據(jù)在內(nèi)的任何證據(jù)之前，首先應(yīng)明確需要回答的科學(xué)問題。例如，藥品上市后和其它藥品聯(lián)合使用的安全性考慮；已獲批產(chǎn)品的擴大適應(yīng)癥研究；為某單臂臨床試驗建立穩(wěn)健可靠的歷史對照等。此處應(yīng)考慮使用真實世界證據(jù)的初衷，是由于對應(yīng)的科學(xué)問題面向真實世界，還是由于雖然面向臨床研究但傳統(tǒng)臨床試驗無法有效實施。如果是后者，真實世界證據(jù)是否可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)臨床試驗，回答相同的問題并得到穩(wěn)健的結(jié)論，將是衡量真實世界證據(jù)應(yīng)用的重要準則。

2. 如何從真實世界數(shù)據(jù)到真實世界證據(jù)

回答這一問題一般至少應(yīng)包括以下幾個顯著特征：①研究環(huán)境和數(shù)據(jù)采集接近真實世界，如更有代表性的目標人群，符合臨床實踐的干預(yù)多樣化，干預(yù)的自然選擇等；②合適的對照；③更全面的效果評價；④有效的偏倚控制，如隨機化的使用，測量和評價方法的統(tǒng)一等；⑤恰當?shù)慕y(tǒng)計分析，如因果推斷方法的正確使用、合理的缺失數(shù)據(jù)處理、充分的敏感性分析等；⑥合理的結(jié)果解釋；⑦各利益相關(guān)方達成共識。

最后需要特別強調(diào)的是，所有與產(chǎn)生真實世界證據(jù)相關(guān)的研究設(shè)計、假設(shè)、以及具體定義，均應(yīng)事先在研究方案中明確闡述。同時，任何以藥品注冊為最終目的的對于真實世界數(shù)據(jù)和證據(jù)的使用，都需要提前與監(jiān)管部門進行充分的溝通交流，以確保雙方對于研究目標和方法等的共識。事后補救的數(shù)據(jù)引用、定義、分析以及解釋，通常不被監(jiān)管決策所接納。

注：文中如果涉及動脈網(wǎng)記者采訪的數(shù)據(jù)，均由受訪者提供并確認。