過去10年里的很多研究都表明，腫瘤細胞和神經(jīng)細胞之間的相互作用會影響多種類型癌癥的進展，在前列腺腫瘤中，新產(chǎn)生的神經(jīng)細胞的存在與腫瘤的惡性進展及腫瘤擴散到機體其它位置有關，腫瘤微環(huán)境能夠促進新的神經(jīng)細胞的產(chǎn)生，這一過程稱之為“神經(jīng)發(fā)生”，然而，這些神經(jīng)細胞最初是如何出現(xiàn)在腫瘤的對于科學家們而言一直是一個未解之謎，近日一項發(fā)表在國際雜志Nature上的研究報告中，研究人員通過對小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，稱之為神經(jīng)祖細胞的前體細胞或許能夠遷移到前列腺癌的位點，這些細胞能夠入侵腫瘤微環(huán)境并產(chǎn)生新的神經(jīng)細胞。

胚胎和實體瘤產(chǎn)生的過程共享了很多特性，在大部分多細胞動物中，神經(jīng)系統(tǒng)和脈管網(wǎng)絡在上述過程的發(fā)生中都扮演著關鍵角色，在小鼠機體中，神經(jīng)元在整個生命階段都會出現(xiàn)，其會在成年個體大腦的兩個區(qū)域—腦室下區(qū)和齒狀回中由神經(jīng)祖細胞進行神經(jīng)發(fā)生，盡管最近關于成年人大腦中神經(jīng)發(fā)生程度的研究存在一定爭議，但此前幾十年的研究結果表明，人類在整個生命過程中僅會在齒狀回中產(chǎn)生新的神經(jīng)元。

為了解決前列腺腫瘤中神經(jīng)細胞的起源問題，研究者Mauffrey及其同事利用前列腺癌小鼠模型（Hi-myc）進行研究，他們發(fā)現(xiàn)，這些動物中的前列腺腫瘤與成神經(jīng)細胞有關，這些細胞能夠表達蛋白質雙皮質素（DCX，doublecortin），同時特殊類型的神經(jīng)祖細胞也能表達雙皮質素來產(chǎn)生神經(jīng)元。研究者從動物前列腺腫瘤樣本中分離到了表達DCX的細胞，同時還分析了細胞中基因和蛋白質的表達情況，利用抗原分析技術，研究人員就能夠追蹤到表達DCX細胞的來源，他們發(fā)現(xiàn)，這些細胞能夠表達神經(jīng)元祖細胞（能夠產(chǎn)生神經(jīng)元）的多種蛋白特性，成神經(jīng)細胞則并不會表達Myc基因，該基因能驅動Hi-myc模型產(chǎn)生前列腺中腫瘤，因此研究者總結道，成神經(jīng)細胞或許并不衍生自腫瘤細胞，深入的成神經(jīng)細胞分析也并未發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中其它類型細胞任何明顯的相似性，比如免疫或內皮細胞等，研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關的成神經(jīng)細胞擁有與腦室下區(qū)神經(jīng)祖細胞相似的分子標志，此外，當在體外生長時，細胞就可以分化為神經(jīng)元樣的細胞。

隨后研究人員對小鼠大腦中的神經(jīng)祖細胞進行了研究，他們提出這些細胞驅動了前列腺腫瘤的新的神經(jīng)發(fā)生并獲得了關鍵支持，研究人員利用特殊技術對特殊大腦區(qū)域中的神經(jīng)祖細胞進行標記來追蹤細胞，結果表明，來自腦下室區(qū)域的神經(jīng)祖細胞可以從大腦中進行遷移并穿過血管，特異性地侵襲前列腺腫瘤。然而，目前研究人員并不清楚引導這些細胞進行遷移的分子因素和機制，他們也并沒有發(fā)現(xiàn)來自齒狀回的神經(jīng)祖細胞退出大腦的證據(jù)，研究者指出，腦室下區(qū)周圍的血腦屏障或許存在選擇性的突破，但其卻與齒狀回并無關聯(lián)。

圖片來源：www.nature.com

為了確定相關的研究發(fā)現(xiàn)與其它類型癌癥的相關性，研究人員利用通過移植人類腫瘤細胞所產(chǎn)生的多種小鼠癌癥模型進行研究，他們觀察到了從大腦到腫瘤的神經(jīng)祖細胞的類似遷移模式，當研究者利用特殊技術制造具有選擇性剔除DCX表達神經(jīng)元祖細胞和成神經(jīng)細胞的小鼠模型時，他們發(fā)現(xiàn)，與對照小鼠相比，上述小鼠都表現(xiàn)出了腫瘤形成受損的狀況。當攜帶人類前列腺腫瘤的小鼠機體中移植了來自小鼠前列腺腫瘤或來自腦室下區(qū)的小鼠成神經(jīng)細胞時，這些組的動物均表現(xiàn)出了腫瘤生長和擴散功能的增強。研究者Mauffrey及同事還發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌患者腫瘤樣本中觀察到的成神經(jīng)細胞密度的增加或與個體腫瘤的侵襲性和復發(fā)特性直接相關。

研究者指出，我們揭示了大腦衍生的成神經(jīng)細胞在影響腫瘤發(fā)生和進展的特殊角色，然而大部分的調查都需要解釋一些關鍵問題，即是否這種現(xiàn)象在人類前列腺癌中具有臨床相關性，此外，研究者非?？隙?，人類的神經(jīng)發(fā)生通常在整個生命過程中持續(xù)存在于大腦腦下室區(qū)域，因此這種機制或許能夠驅動人類大腦神經(jīng)發(fā)生不同于研究者所觀察到的那樣，此外，Hi-myc小鼠模型或許并不滿足于模擬所有類型的前列腺癌，如果是這種情況的話，那么測試其它小鼠模型或許就能幫助確定相關的研究發(fā)現(xiàn)是否能夠反映一般的機制或與特定模型相關的機制。

無論未知因素如何，研究者Mauffrey及其同事的研究無疑為小鼠前列腺腫瘤新生神經(jīng)細胞的起源提供了一種解釋，但這或許不能排除某些神經(jīng)細胞是由腫瘤或腫瘤周圍其它類型細胞自發(fā)產(chǎn)生的可能性。盡管如此，研究人員還需要進一步深入研究來闡明其中的機制，比如血腦屏障的突破是如何以腦室下區(qū)特有的方式來啟動的，這或許是讓科學家們非常感興趣的話題之一了。

參考資料：

【1】Nerve cells from the brain invade prostate tumours

【2】Ayala GE， Dai H， Powell M， et al.Cancer-related axonogenesis and neurogenesis in prostate cancer.Clin Cancer Res. 2008 Dec 1；14(23)：7593-603. doi： 10.1158/1078-0432.CCR-08-1164.

【3】Magnon C， Hall SJ， Lin J， et al.Autonomic nerve development contributes to prostate cancer progression.Science. 2013 Jul 12；341(6142)：1236361. doi： 10.1126/science.1236361.

【4】Zhao CM， Hayakawa Y， Kodama Y， et al.Denervation suppresses gastric tumorigenesis.Sci Transl Med. 2014 Aug 20；6(250)：250ra115. doi： 10.1126/scitranslmed.3009569.

【5】Stopczynski RE， Normolle DP， Hartman DJ， et al.Neuroplastic changes occur early in the development of pancreatic ductal adenocarcinoma.Cancer Res. 2014 Mar 15；74(6)：1718-27. doi： 10.1158/0008-5472.CAN-13-2050

【6】Peterson SC， Eberl M， Vagnozzi AN， et al.Basal cell carcinoma preferentially arises from stem cells within hair follicle and mechanosensory niches.Cell Stem Cell. 2015 Apr 2；16(4)：400-12. doi： 10.1016/j.stem.2015.02.006.

【7】Hayakawa Y， Sakitani K， Konishi M， et al.Nerve Growth Factor Promotes Gastric Tumorigenesis through Aberrant Cholinergic Signaling.Cancer Cell. 2017 Jan 9；31(1)：21-34. doi： 10.1016/j.ccell.2016.11.005

【8】Dobrenis K， Gauthier LR， Barroca V， et al.Granulocyte colony-stimulating factor off-target effect on nerve outgrowth promotes prostate cancer development.Int J Cancer. 2015 Feb 15；136(4)：982-8. doi： 10.1002/ijc.29046

【9】Philippe Mauffrey， Nicolas Tchitchek， Vilma Barroca， et al.Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer，Nature(2019) doi：10.1038/s41586-019-1219-y

【10】Goncalves JT， Schafer ST， Gage FH.Adult Neurogenesis in the Hippocampus： From Stem Cells to Behavior.Cell. 2016 Nov 3；167(4)：897-914. doi： 10.1016/j.cell.2016.10.021.

【11】Kempermann G， Gage FH， Aigner L， et al.Human Adult Neurogenesis： Evidence and Remaining Questions.Cell Stem Cell.2018 Jul 5；23(1)：25-30. doi：10.1016/j.stem.2018.04.004

【12】Moreno-Jiménez EP， Flor-García M， Terreros-Roncal J， et al.Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer's disease.Nat Med. 2019 Apr；25(4)：554-560. doi：10.1038/s41591-019-0375-9

【13】Sorrells SF， Paredes MF， Cebrian-Silla A， et al.Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults.Nature. 2018 Mar 15；555(7696)：377-381. doi：10.1038/nature25975

【14】Eriksson PS， Perfilieva E， Bjork-Eriksson T， et al.Neurogenesis in the adult human hippocampus.Nat Med. 1998 Nov；4(11)：1313-7.

【15】Spalding KL， Bergmann O， Alkass K， et al.Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans.Cell. 2013 Jun 6；153(6)：1219-1227. doi：10.1016/j.cell.2013.05.002.