法國(guó)藥廠Servier過(guò)度推廣糖尿病藥物Mediator （通用名benfluorex）案今天開(kāi)庭，同時(shí)受審的還有包括未能及時(shí)撤市該產(chǎn)品法國(guó)藥監(jiān)局的21個(gè)機(jī)構(gòu)與個(gè)人、其中14個(gè)為自然人。該案件共有2600例起訴書(shū)、預(yù)計(jì)7個(gè)月才能審判完畢。據(jù)估計(jì)該產(chǎn)品上市的33年中共有500萬(wàn)人用過(guò)該產(chǎn)品，可能造成500-2000患者因心臟瓣膜損傷而死亡。Servier不認(rèn)同這個(gè)研究結(jié)果，只承認(rèn)3人死亡與該產(chǎn)品直接相關(guān)。但據(jù)說(shuō)已經(jīng)為多位患者支付了1.5億美元的賠償金。

藥源解析

Servier是僅次于賽諾菲的法國(guó)第二大藥廠，Mediator雖然上市時(shí)間很長(zhǎng)但對(duì)于Servier來(lái)說(shuō)是個(gè)小產(chǎn)品、撤市前15年只有每年2000萬(wàn)歐元的銷(xiāo)售。這個(gè)產(chǎn)品在1976年上市用于脂代謝異常和糖尿病患者的減肥，但后來(lái)?yè)?jù)說(shuō)被廣泛標(biāo)簽外使用用于非糖尿病患者的減肥。結(jié)構(gòu)上這個(gè)化合物是惠氏減肥產(chǎn)品Phen-Fen組合成分之一氟苯丙胺一個(gè)類(lèi)似物的前藥，但Servier當(dāng)時(shí)申請(qǐng)上市時(shí)強(qiáng)調(diào)Mediator機(jī)理與這些中樞興奮劑不同。而專(zhuān)家認(rèn)為這缺少實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)在也成了罪名之一。Phen-Fen當(dāng)年是紅極一時(shí)的減肥藥，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)因能造成心臟瓣膜損傷于1997年撤市、惠氏因此賠償了至少百億美元。而法國(guó)藥監(jiān)局因在Phen-Fen撤市、并有報(bào)道Mediator同樣造成心臟損傷情況下沒(méi)有及時(shí)撤市這個(gè)產(chǎn)品，而是等到2009年更多數(shù)據(jù)指向這個(gè)產(chǎn)品毒性后才做出撤市決定，今天也坐到被告席上。

古人云是藥三分毒，任何藥物都會(huì)有副作用。但如果是因?yàn)樗幬锕逃懈弊饔迷斐傻膫S家一般沒(méi)有責(zé)任，如PD-1藥物可能造成少數(shù)患者腫瘤惡性快速增長(zhǎng)、但因總體收益大于風(fēng)險(xiǎn)所以仍被廣泛使用。今天這類(lèi)藥品責(zé)任案通常是因?yàn)樗帍S在申報(bào)新藥或推廣上市產(chǎn)品存在造假、過(guò)度宣傳等違規(guī)行為。藥品能在一定范圍內(nèi)安全調(diào)控復(fù)雜的人體生物過(guò)程是個(gè)難以被大眾徹底理解的高難技術(shù)，但藥品是把雙刃刀、使用不當(dāng)確實(shí)可能?chē)?yán)重?fù)p傷消費(fèi)者，這是為什么美國(guó)人最引以為驕傲的第一修正案對(duì)藥廠標(biāo)簽外推廣藥物的要求也無(wú)能為力的原因。任何新藥只有在特定人群、特定疾病顯示收益大于風(fēng)險(xiǎn)才能上市，這也是藥廠唯一可以推廣這個(gè)產(chǎn)品的領(lǐng)域。標(biāo)簽外推廣即使沒(méi)有造成患者傷亡也經(jīng)常被司法部重罰，如果造成患者傷亡處罰要嚴(yán)重得多。最近生產(chǎn)嗎啡類(lèi)止痛藥的普度藥廠因?qū)υ斐擅绹?guó)大量患者過(guò)量使用止痛藥死亡可能負(fù)有一定責(zé)任而破產(chǎn)，估計(jì)要賠償120億美元的罰金和賠償金。

減肥是個(gè)大市場(chǎng)，而早期制藥界對(duì)這個(gè)疾病的復(fù)雜性缺少足夠心理和技術(shù)準(zhǔn)備，后來(lái)的經(jīng)驗(yàn)證明安全減肥一點(diǎn)不比治療晚期腫瘤容易。芬特明類(lèi)藥物的確可以減肥，到現(xiàn)在芬特明還是醫(yī)生常用的減肥藥。但這類(lèi)藥物選擇性通常較差，氟苯丙胺的毒性來(lái)自脫靶5HT2B受體激動(dòng)劑活性，Mediator的毒性很可能也是來(lái)自代謝產(chǎn)物對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的活性。5HT2B與減肥并無(wú)關(guān)系、5HT2C活性是減肥的原因。后來(lái)發(fā)現(xiàn)5HT2C本身也是個(gè)平庸靶點(diǎn)，10年前Arena找到一個(gè)高選擇性5HT2C激動(dòng)劑Belviq，效果很一般、掙扎幾年后白菜價(jià)賣(mài)給衛(wèi)材。70年度制藥界沒(méi)有能力和知識(shí)征服肥胖這樣復(fù)雜疾病，落后的技術(shù)遇到復(fù)雜的疾病產(chǎn)生一個(gè)半吊子藥物。廠家使用盤(pán)外招是不對(duì)的，這雖不是借口、卻是原因，誰(shuí)不愿意拿著PD-1光明正大地賺錢(qián)呢？順便說(shuō)一句，氟苯丙胺雖然作為減肥藥毒性很大，但低劑量氟苯丙胺制劑ZX008卻有望上市用于Dravet綜合征、而且銷(xiāo)售可能會(huì)超過(guò)Mediator的2000萬(wàn)歐元。藥品的命運(yùn)如同人的命運(yùn)，天時(shí)地利人和缺一不可。