在不會(huì)對整個(gè)臨床試驗(yàn)流程造成損害的情況下，出于人道主義考慮允許使用臨床研究用藥品，對于拯救患有致命疾病或病癥的患者至關(guān)重要。日前，美國政府問責(zé)辦公室（the Government Accountability Office, GAO）的一份新報(bào)告顯示，醫(yī)藥商與其他利益攸關(guān)方在很大程度上支持FDA采取的措施，通過參與臨床試驗(yàn)資質(zhì)（clinical trial eligibility）、擴(kuò)展使用（expanded access）或嘗試權(quán)（right-to-try）請求，促進(jìn)獲得在研藥物，供臨床亟需患者使用。

患者獲得臨床試驗(yàn)用藥的3條途徑

通常情況下，醫(yī)生處方給患者的藥品，必須是在完成臨床試驗(yàn)后，已經(jīng)得到藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的藥品?；颊呖梢酝ㄟ^擴(kuò)展使用、參加臨床試驗(yàn)、嘗試權(quán)法案3個(gè)途徑，獲得藥品使用權(quán)，涉及的藥品是處于1期、2期、3臨床試驗(yàn)中，或者完成3期臨床試驗(yàn)，但還沒有得到FDA批準(zhǔn)的藥品。醫(yī)生給患者處方還沒有獲得FDA批準(zhǔn)的藥品，每一步都必須依法依規(guī)。

患者獲得臨床試驗(yàn)用藥的具體規(guī)定、操作流程如何？如果只用文字描述這些復(fù)雜的規(guī)定和流程，或許會(huì)很難領(lǐng)會(huì)要領(lǐng)。一圖勝過千言萬語，我們嘗試使用一組示意圖，來幫助讀者更容易、更詳細(xì)地了解獲得臨床試驗(yàn)用藥品的3條途徑和背景、示例。各位，請看下圖分解。

新藥獲準(zhǔn)上市銷售前，必須通過臨床前、1期、2期、3期臨床試驗(yàn)，并向FDA提交新藥申請。進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)的藥品，只有9.6%能夠獲得FDA批準(zhǔn)。

▲常見的新藥開發(fā)與審批流程（圖片來源：參考資料[9]）

患者可以通過參加臨床試驗(yàn)、FDA擴(kuò)展使用計(jì)劃和《聯(lián)邦嘗試權(quán)法案》3條途徑，使用進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但還沒有獲得FDA批準(zhǔn)的藥品。值得注意的是，通過《聯(lián)邦嘗試權(quán)法案》獲得藥品，可以繞開FDA與倫理委員會(huì)，那么與其它路徑相比，嘗試權(quán)“簡化”的方式，是否受到醫(yī)藥商的青睞？

▲獲得臨床試驗(yàn)用新藥使用的3條路徑（圖片來源：參考資料[12]）

擴(kuò)展使用，發(fā)生于藥品進(jìn)入1期、2期、3期臨床試驗(yàn)，或3期臨床試驗(yàn)完成后，但上市銷售申請還沒有獲得FDA批準(zhǔn)的情況下。擴(kuò)展使用細(xì)分為單個(gè)患者擴(kuò)展使用，中間規(guī)模擴(kuò)展使用，以及治療藥品擴(kuò)展使用。3種細(xì)分的擴(kuò)展使用，覆蓋范圍各有不同，詳見下圖。

▲藥品開發(fā)與FDA審批流程中發(fā)生的各類擴(kuò)展使用請求（圖片來源：參考資料[9]）

下圖為細(xì)分的治療藥品擴(kuò)展使用請求示例。這樣的情況主要指，醫(yī)藥商的藥品3期臨床試驗(yàn)成功，正在向FDA尋求批準(zhǔn)藥品在美國上市銷售的申請。在等待FDA做出批準(zhǔn)決定的過程中，醫(yī)藥商有意設(shè)立擴(kuò)展使用方案，讓大量患者可以使用相關(guān)藥品。

▲治療藥品擴(kuò)展使用請求示例（圖片來源：參考資料[9]）

下圖為細(xì)分的單個(gè)患者擴(kuò)展使用示例。在單個(gè)患者擴(kuò)展使用情況下，醫(yī)生了解到有希望的在研藥品進(jìn)入2期臨床，醫(yī)生有意為患者申請單個(gè)患者擴(kuò)展使用，讓患者用上還處于臨床試驗(yàn)中的在研新藥。

▲單個(gè)患者擴(kuò)展使用治療方案示例（圖片來源：參考資料[9]）

GAO的報(bào)告講了什么

通過上邊的“圖片頭腦風(fēng)暴”，讀者對如何獲得臨床試驗(yàn)用藥品有了初步的了解。現(xiàn)在來看看GAO的報(bào)告具體講了哪些內(nèi)容。

具體來說，GAO報(bào)告著眼于如何擴(kuò)寬臨床試驗(yàn)入組資質(zhì)，探討除了通過參加臨床試驗(yàn)之外，如何改善通過擴(kuò)展使用，讓患者獲得臨床試驗(yàn)用藥品。報(bào)告還探討了醫(yī)藥商如何與患者就擴(kuò)展使用權(quán)與嘗試權(quán)溝通、交流。

報(bào)告指出，GAO調(diào)研了10家醫(yī)藥商與14個(gè)其他利益攸關(guān)方，詳細(xì)查看了29家醫(yī)藥商的網(wǎng)站，以了解有關(guān)擴(kuò)展使用權(quán)和嘗試權(quán)的政策。調(diào)研的10家醫(yī)藥商均表示，F(xiàn)DA在近年來采取的措施，簡化和詳細(xì)說明了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的擴(kuò)展使用計(jì)劃，使得該計(jì)劃的實(shí)施效果得以改善。

GAO審查的29家醫(yī)藥商的網(wǎng)站中，有23個(gè)網(wǎng)站有擴(kuò)展使用和/或嘗試權(quán)的政策。在網(wǎng)站上公開提供相關(guān)信息的23家醫(yī)藥商中，有19家表示，“會(huì)考慮患者的個(gè)人使用請求”；但大多數(shù)醫(yī)藥商表示，還需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查相關(guān)請求。

由于不要求FDA或倫理委員會(huì)審查嘗試權(quán)請求，與嘗試權(quán)計(jì)劃相比，一些醫(yī)藥商表示，對FDA的擴(kuò)展使用計(jì)劃更為放心。其余6家醫(yī)藥商都表示，正在制定在參加臨床試驗(yàn)之外獲取相關(guān)藥品的政策，并將會(huì)在公司網(wǎng)站上發(fā)布。

提供擴(kuò)展使用的19家醫(yī)藥商，要求醫(yī)生提交申請，但在患者遴選標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)藥商考慮提供哪些藥品等方面，有不同的附加條件。這些提供擴(kuò)展使用的醫(yī)藥商特別提出，只有在藥品供應(yīng)必須滿足臨床試驗(yàn)需求的情況下，才會(huì)考慮擴(kuò)展使用要求。

參與臨床試驗(yàn)資質(zhì)

近年來，臨床試驗(yàn)用藥的擴(kuò)展使用成為監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥公司和患者權(quán)益團(tuán)體關(guān)注的熱點(diǎn)。加強(qiáng)參與臨床試驗(yàn)人群的招募，鼓勵(lì)受試者呈現(xiàn)出更好的多樣性，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)、申辦方、調(diào)查人員和患者權(quán)益團(tuán)體優(yōu)先關(guān)注的事項(xiàng)。

今年3月，F(xiàn)DA公布了涉及參與臨床試驗(yàn)資質(zhì)的4份指南草案和1份指南最終版。但在調(diào)研的10家醫(yī)藥商中，只有一家醫(yī)藥商擴(kuò)寬了參與臨床試驗(yàn)研究的資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。另一家則表示正在采取措施。報(bào)告特別指出，相關(guān)的受訪人士注意到了擴(kuò)寬資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)所面臨的挑戰(zhàn)。

今年6月，F(xiàn)DA公布改善參與臨床試驗(yàn)人群多樣性的指南草案，建議醫(yī)藥商詳細(xì)審查每一項(xiàng)資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。對于確?；颊甙踩圆⒎潜匦璧臉?biāo)準(zhǔn)，或者對于實(shí)現(xiàn)研究目標(biāo)并非必需的資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)藥商可以刪除或修改。

但GAO的報(bào)告指出，擴(kuò)寬參加臨床試驗(yàn)資助標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)藥商，經(jīng)常在確定相關(guān)的資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)對于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不重要之后，就“取消患者剔除”，包括不剔除涉及肝功能、感染（例如HIV感染），以及聯(lián)用其它藥品（例如甾體類藥物）的患者。正在尋求擴(kuò)展臨床試驗(yàn)資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的一家醫(yī)藥商表示，之所以采取這樣的做法，部分原因是對《2018年FDA臨床試驗(yàn)入選與剔除標(biāo)準(zhǔn)公開研討會(huì)報(bào)告》的回應(yīng)。該醫(yī)藥商還希望，將青少年納入即將開始的研究中，前提是確定這樣的做法并不會(huì)損害患者安全性。

兩家接受調(diào)研的公司指出，擴(kuò)寬臨床試驗(yàn)資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，可能使藥品可以獲批用于更為廣泛的患者群體，并能夠通過取消某些遴選步驟來簡化招募過程。盡管調(diào)研的大部分醫(yī)藥商并沒有采取措施擴(kuò)大臨床試驗(yàn)資格標(biāo)準(zhǔn)，但支持采取措施的10家醫(yī)藥商中，有6家表示，他們已采取措施減少其它有礙參與臨床試驗(yàn)的障礙，例如為需要前往臨床試驗(yàn)場所的患者報(bào)銷旅行和酒店住宿費(fèi)用。一家醫(yī)藥商表示，計(jì)劃在未來兩年內(nèi)開展一項(xiàng)全遠(yuǎn)程（fully remote）試驗(yàn)性臨床試驗(yàn)研究，目的是增加鄉(xiāng)村地區(qū)的招募率。一些參與調(diào)研的醫(yī)藥商告訴GAO，擴(kuò)大資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)導(dǎo)致一些挑戰(zhàn)，例如試驗(yàn)結(jié)果難以解讀；或者因?yàn)樾枰鄷r(shí)間來審查個(gè)人資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)開始時(shí)間延遲等。

圖片來源：參考文獻(xiàn)[8]

擴(kuò)展使用

GAO報(bào)告指出，接受訪談的大多數(shù)利益攸關(guān)方，都熟悉FDA針對擴(kuò)展使用請求，所采取的簡化倫理委員會(huì)流程的措施。該報(bào)告還發(fā)現(xiàn)，對于FDA最近宣布的“項(xiàng)目促進(jìn)”（“Project Facilitate”）試點(diǎn)計(jì)劃，大多數(shù)利益攸關(guān)方都做出積極評(píng)價(jià)。FDA的這一試點(diǎn)計(jì)劃中最引人注目的亮點(diǎn)，是一個(gè)供腫瘤醫(yī)生聯(lián)系的呼叫中心，幫助完成和提交針對單個(gè)患者的臨床研究用新藥擴(kuò)展訪問請求。

然而，一家接受調(diào)研的醫(yī)藥商表示擔(dān)心，F(xiàn)DA加大努力促進(jìn)擴(kuò)展使用，可能會(huì)有意或無意地向醫(yī)藥公司施壓，迫使這些公司向患者提供臨床研究用藥品。

參與調(diào)研的10家醫(yī)藥公司中，有7家表示，更新的FDA擴(kuò)展使用指南有所改進(jìn)；1家醫(yī)藥公司表示，指南對該公司擴(kuò)展藥品使用提供了依據(jù)。4家參與調(diào)研的公司，表示擔(dān)心FDA可能使用來自于擴(kuò)展使用的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。

總體來看，從GAO報(bào)告可以讀出，幾乎有一半接受調(diào)研的醫(yī)藥商希望（29家中的13家），由監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查在參與臨床試驗(yàn)之外，為患有致命疾病或病癥的患者提供臨床試驗(yàn)用藥品。與嘗試權(quán)請求相比，更多的醫(yī)藥商傾向于采用FDA的擴(kuò)展使用路徑。

參考資料

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[10] BIO, Biomedtracker, Amplion. Clinical Development Success Rates 2006-2015.

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[13] Martina Rozumberkova. The 'Right to Try Act': Another Compliance Requirement For Pharma And Biotech Companies. Retrieved Sept 12, 2019 from https://www.forbes.com/sites/riskmap/2018/06/11/the-right-to-try-act-another-compliance-requirement-for-pharma-and-biotech-companies/#36e55a2c2c2a

[14] ED SILVERMAN. Right to try ‘remains a bust,’ as many drug makers prefer FDA reviews. Sept 12, 2019. Retrieved Sept 12, 2019 from https://www.statnews.com/pharmalot/2019/09/12/right-to-try-fda-reviews/