阿爾茨海默病是一種影響廣泛的神經(jīng)退行性疾病，其標(biāo)志性的病理特征是β-淀粉樣蛋白的沉積與神經(jīng)原纖維的纏結(jié)。過去，許多科學(xué)家們認(rèn)為β-淀粉樣蛋白沉積與阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)，也設(shè)計(jì)了不少靶向β-淀粉樣蛋白的藥物。然而至今，我們?nèi)院苌倏匆娡耆钊诵欧寞熜А?/p>

今日，發(fā)表在《自然》子刊Nature Communications上的一項(xiàng)研究，向我們揭曉了一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)：在實(shí)驗(yàn)室中用以研究的β-淀粉樣蛋白，在結(jié)構(gòu)上與患者大腦里的β-淀粉樣蛋白有著很明顯的不同。這或許能夠解釋，為何實(shí)驗(yàn)室中的一些靈丹妙藥，在患者體內(nèi)卻會(huì)失效。

這項(xiàng)研究由德國烏爾姆大學(xué)（Ulm University）的科學(xué)家們主導(dǎo)。在研究里，他們從三名阿爾茨海默病患者遺體的大腦組織里純化出了β-淀粉樣蛋白的原纖維，并使用冷凍電鏡技術(shù)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。分析結(jié)果表明，這三名患者的β-淀粉樣蛋白原纖維形態(tài)雖然各不相同，但在結(jié)構(gòu)上有很高的相關(guān)性。

▲冷凍電鏡下所觀察到的結(jié)構(gòu)（圖片來源：參考資料[1]）

有意思的是，與通過化學(xué)合成或是重組表達(dá)產(chǎn)生的β-淀粉樣蛋白原纖維相比，患者大腦里的致病蛋白結(jié)構(gòu)有著顯著的結(jié)構(gòu)差異。譬如，體外獲取的樣本，往往是左旋結(jié)構(gòu)（left-hand twisted）。而大腦中的蛋白，則是右旋結(jié)構(gòu)（right-hand twisted）。此外，與先前的分析結(jié)果相比，它們的肽折疊方式也有明顯的不同。

在論文的討論環(huán)節(jié)，作者們表示他們所發(fā)現(xiàn)的右旋結(jié)構(gòu)“非常有趣”，這強(qiáng)調(diào)了研究真實(shí)患者大腦樣本的重要性。不過，作者們也謹(jǐn)慎地表示，雖然觀察到了不同，但不代表體外合成的β-淀粉樣蛋白原纖維就一定與疾病無關(guān)。他們保守地指出，這些發(fā)現(xiàn)表明我們?cè)隗w外合成β-淀粉樣蛋白原纖維所使用的條件，可能與體內(nèi)的真實(shí)情況有些不同，導(dǎo)致了結(jié)構(gòu)上的差異。這些差異的具體影響，還需要進(jìn)一步的探索。

《自然》提供的新聞簡介指出，“該研究還有助于理解阿爾茨海默病導(dǎo)致的突變對(duì)β淀粉樣蛋白的影響，或有助于開發(fā)防止這類原纖維形成的藥物。”

參考資料：[1] Kollmer, M., Close, W., Funk, L. et al. Cryo-EM structure and polymorphism of Aβ amyloid fibrils purified from Alzheimer’s brain tissue. Nat Commun 10, 4760 (2019) doi:10.1038/s41467-019-12683-8