一年連續(xù)3輪融資，澤璟在科創(chuàng)板申請上市時(shí)估值已突破90億元，而如今順利過會(huì)，更意味著其以未盈利企業(yè)身份沖刺A股市場動(dòng)作有了突破性進(jìn)展。但是，穿透飆升的科創(chuàng)板估值，澤璟登陸科創(chuàng)板在業(yè)務(wù)上的底牌究竟是什么？90億估值背后，氘代藥的發(fā)展究竟是怎樣的一場冒險(xiǎn)之旅？

2019年10月30日，上海證交所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核信息披露網(wǎng)站公布，蘇州澤璟生物制藥股份有限公司首發(fā)上會(huì)已獲通過。作為唯一一家在科創(chuàng)板新政下采用第五套上市標(biāo)準(zhǔn)并順利過會(huì)的企業(yè)，澤璟此番闖關(guān)科創(chuàng)板的意義不言而喻，即為那些擬采用“標(biāo)準(zhǔn)五”而心里打著鼓的企業(yè)，驗(yàn)證了可能性。如果順利獲得注冊且發(fā)行上市，澤璟有望成為科創(chuàng)板和整個(gè)A股未盈利企業(yè)第一股，真正意義的創(chuàng)新醫(yī)藥資本爆發(fā)紀(jì)元也將開啟。

E藥經(jīng)理人七月刊曾針對澤璟制藥進(jìn)行了一系列深度采訪，并試圖撥開資本層面的花團(tuán)錦簌，去探究其90億超高估值背后的業(yè)務(wù)邏輯。穿透飆升的科創(chuàng)板估值，澤璟登陸科創(chuàng)板在業(yè)務(wù)上的底牌究竟是什么？90億估值背后，氘代藥的發(fā)展究竟是怎樣的一場冒險(xiǎn)之旅？

2019年6月10日，蘇州澤璟生物制藥股份有限公司（以下簡稱“澤璟制藥”）成為繼微芯生物之后第二家申請?jiān)诳苿?chuàng)板上市的創(chuàng)新藥企。截至2019年10月30日，上交所已受理的167家公司中，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的企業(yè)共有29家，除澤璟制藥外，還有百奧泰、天智航、前沿生物、神州細(xì)胞四家企業(yè)選擇第五套標(biāo)準(zhǔn)上市。

所謂的科創(chuàng)板上市第五套標(biāo)準(zhǔn)，要求申請企業(yè)市值不低于40億元，而針對醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)則需至少有一項(xiàng)核心產(chǎn)品獲準(zhǔn)開展二期臨床試驗(yàn)。2018年1月，澤璟制藥完成B輪4億元融資，而到2018年末，澤璟制藥完成最后一輪戰(zhàn)略融資后估值飆升至47.5億元，已沖破科創(chuàng)板上市第五套標(biāo)準(zhǔn)“紅線”。與此同時(shí)，甲苯磺酸多納非尼片、外用重組人凝血酶及鹽酸杰克替尼片的多種適應(yīng)癥已分別處于 II/III 期臨床試驗(yàn)階段，這使得澤璟制藥成為為數(shù)不多完全符合科創(chuàng)板第五套標(biāo)準(zhǔn)上市要求，并選擇第五套標(biāo)準(zhǔn)申請上市的企業(yè)。

澤璟制藥的獨(dú)特之處不止于上市標(biāo)準(zhǔn)，市場更為關(guān)注的是其迅速膨脹起來的估值。招股說明書顯示，澤璟制藥申請?jiān)诳苿?chuàng)板上市，預(yù)計(jì)發(fā)行不超過 6000 萬股，發(fā)行股數(shù)不低于發(fā)行后公司總股本的 25%，募集資金為23.84億元，由此計(jì)算公司估值與最后一輪融資時(shí)相比已然翻倍，飆升至95.36億元。這一估值也使得澤璟制藥，成為迄今為止所有宣布在科創(chuàng)板上市完全以制藥為核心業(yè)務(wù)的企業(yè)中，估值最高的一家。

隨著估值的迅速飆升和科創(chuàng)板帶來的“明星效應(yīng)”，市場對于澤璟制藥業(yè)務(wù)本質(zhì)越發(fā)好奇。究竟是怎樣的制藥業(yè)務(wù)足以支持如此迅速飆升的企業(yè)估值？

在澤璟制藥長達(dá)449頁的招股說明書中，“氘代藥技術(shù)”雖然并未花費(fèi)大量篇幅介紹，但這無疑是解答澤璟制藥業(yè)務(wù)本質(zhì)最核心的關(guān)鍵詞。

據(jù)招股說明書專利一節(jié)，澤璟制藥持有的20項(xiàng)境內(nèi)專利權(quán)中，有15項(xiàng)涉及氘代藥技術(shù)，而其持有的35項(xiàng)境外專利權(quán)則全部與氘代藥技術(shù)相關(guān)。專利以法律形式凝固了一家藥企技術(shù)層面的競爭優(yōu)勢。而從申請專利的內(nèi)容來看，澤璟制藥的核心技術(shù)競爭力無疑指向氘代藥技術(shù)。

什么是氘代藥技術(shù)？澤璟制藥在氘代藥技術(shù)方面的布局如何？氘代藥的市場前景如何？僅依靠氘代技術(shù)是否足以支持澤璟制藥在科創(chuàng)板上市之后超90億元的上市估值？對于澤璟制藥迅速膨脹估值的疑問，更明確聚焦在了對澤璟制藥氘代藥技術(shù)的疑問上。

01 氘代藥：賠本或賺翻

“氘代是突破化合物專利最簡單的方式，也是最能規(guī)避新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方式，然而目前各國最高法院還沒有打過這樣的官司，氘代藥物是法律的空白區(qū)，進(jìn)入這個(gè)區(qū)域冒險(xiǎn)的要么賠本，要么賺翻。”在知名學(xué)術(shù)論壇小木蟲上某論壇主直白地說到。

“要么賠本，要么賺翻”是業(yè)內(nèi)人士對于氘代藥中國市場前景最直白的描述。實(shí)際上，氘代藥并非是新生的“洪水猛獸”，早在1977 年便已經(jīng)有氘代藥物的專利申請。但至今為止，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了Auspex Pharmaceuticals（現(xiàn)已被美國仿制藥企梯瓦收購）旗下的氘代藥AUSTEDO上市，國內(nèi)尚未有氘代藥獲批上市，這給業(yè)界帶來巨大想像空間的同時(shí)，也帶來了不小的擔(dān)憂。

同樣深耕氘代藥領(lǐng)域的海創(chuàng)藥業(yè)創(chuàng)始人兼總裁陳元偉在接受采訪時(shí)表示，從2005年起，Concert、Auspex等公司開始大力發(fā)展氘代藥物，通過臨床試驗(yàn)的推進(jìn)和專利申請及授權(quán)的增加，不斷證明著氘代藥物的效果和價(jià)值。特別是近年來，氘代藥物在全球范圍內(nèi)的到了越來越廣泛的關(guān)注，相比十多年前，氘代藥物的發(fā)展環(huán)境和成果得到了巨大的改善。

而澤璟制藥是國內(nèi)氘代藥領(lǐng)域“第一個(gè)吃螃蟹的人”，早在2008年便開始推進(jìn)國內(nèi)首個(gè)氘代藥物多納非尼的臨床試驗(yàn)。當(dāng)前多納非尼在肝癌適應(yīng)癥上已向CDE提交上市申請，而在結(jié)直腸癌、甲狀腺癌適應(yīng)癥上也已經(jīng)進(jìn)入臨床III期，多納非尼已經(jīng)成為國內(nèi)臨床進(jìn)展最快的氘代藥。

氘代藥技術(shù)的本質(zhì)是什么？

澤璟制藥上市申請書中解釋，所謂氘代藥技術(shù)，就是通過將待研化合物分子特定代謝位點(diǎn)的氫-碳鍵改為氘-碳鍵，從而可能獲得藥效更優(yōu)、藥代性質(zhì)更佳、不良反應(yīng)發(fā)生率更低的專利新化合物，有效地保證新藥開發(fā)的成功率。通俗地來說，氘代藥技術(shù)就“氫-碳鍵改為氘-碳鍵”方式，實(shí)現(xiàn)對原研藥me-too或me-better的專利突破。

而澤璟制藥董事長盛澤林此前在接受媒體專訪時(shí)也明確表示，澤璟制藥發(fā)展方向鎖定為，首先開發(fā)針對中國市場的me-better新藥和高難度生物類似藥，讓中國患者盡快用上價(jià)格可接受的優(yōu)效、安全新藥。

由此看來，在化學(xué)小分子藥領(lǐng)域，氘代藥技術(shù)是澤璟制藥在中國市場開發(fā)me-better新藥的關(guān)鍵。事實(shí)上，澤璟制藥在研的多納非尼、杰克替尼以及奧卡替尼無一不是通過氘代藥技術(shù)對標(biāo)拜耳旗下的索拉非尼、諾華旗下的蘆可替尼等外資藥企品種，實(shí)現(xiàn)對外資藥me-better的國產(chǎn)替代。

以目前進(jìn)展最快的多納非尼為例，甲苯磺酸多納非尼對標(biāo)拜耳旗下的索拉非尼開展研發(fā)，其技術(shù)核心是采用藥物化學(xué)技術(shù)，將索拉非尼分子上的甲基取代為三氘代甲基，以此實(shí)現(xiàn)對其母體化合物甲苯磺酸索拉非尼的專利權(quán)突破。而澤璟制藥，也已經(jīng)于2010年申請了氘代索拉非尼的世界專利（WO2011113203A1），專利中便涵蓋了索拉非尼甲基被三氘代甲基替換的結(jié)構(gòu)。

雖然澤璟制藥已經(jīng)針對多納非尼、杰克替尼以及奧卡替尼等多項(xiàng)重點(diǎn)氘代藥品種申請了專利，但這并不意味著澤璟制藥在未來的業(yè)務(wù)開展中不會(huì)面臨法律風(fēng)險(xiǎn)。

迄今為止，僅有一款氘代藥成功獲批上市，相關(guān)的專利糾紛法律判例相當(dāng)有限。多納非尼如果成功獲批上市，將成為全球第二個(gè)，中國第一個(gè)獲批上市的氘代藥。多納非尼上市后是否會(huì)面臨專利訴訟風(fēng)險(xiǎn)？氘代藥整體在中國的法律環(huán)境如何？

02 氘代藥中國紅利

“中國法律為氘代藥物提供了非常有力的專利保護(hù)。中國的專利法要求用具有實(shí)施力的方式來證明其方法可以實(shí)施，這意味著需要已經(jīng)做出化合物之后專利才有可能被授權(quán)，為氘代藥物專利的申請?zhí)峁┝撕艽蟮姆煽臻g。而在美國，僅是提出新概念也會(huì)授權(quán)。

國外很多藥物專利申請?zhí)岬搅穗幬锔拍畹菦]有做，法律也對此進(jìn)行保護(hù)，之后專門針對氘代藥申請專利就會(huì)比較困難，會(huì)面臨比較大的挑戰(zhàn)。而中國的專利法要求做出氘代藥化合物之后才批準(zhǔn)申請專利。”陳元偉說。

實(shí)際上，即使在美國，氘代藥也面臨更加改善的法律環(huán)境。

AUSTEDO在2013年被FDA批準(zhǔn)上市之后，至今為止未遭遇專利挑戰(zhàn)。與此同時(shí)，2017年Concert 將Incyte 的Alopecia Areata 藥氘代后推上II期臨床后遭遇了Incyte的侵權(quán)訴訟，但美國專利商標(biāo)局的判決結(jié)果是氘代藥不侵犯原藥專利。但盡管如此，無論在中美做氘代藥，面臨的法律狀況更多還是未知。

與此同時(shí)，陳元偉強(qiáng)調(diào)了氘代藥物的核心優(yōu)勢。氘代藥的臨床I期試驗(yàn)一旦獲得成功，后續(xù)階段臨床試驗(yàn)的成藥性比較高，這對于中國目前做藥品研發(fā)降低風(fēng)險(xiǎn)和投入是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

由于氘代藥物研發(fā)的核心是要驗(yàn)證在毒理和藥代動(dòng)力學(xué)相對替代藥物有改進(jìn)，在藥效上則可以參考替代藥物；而完全做創(chuàng)新藥，則需要同時(shí)驗(yàn)證在毒理、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效三方面上都存在改善，且完全創(chuàng)新藥在臨床III期驗(yàn)證藥效階段面臨很大的失敗風(fēng)險(xiǎn)，對比來看，氘代藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)及投入優(yōu)于原創(chuàng)新藥。

在臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)、法律環(huán)境等的推動(dòng)之下，不止?jié)森Z制藥，更多的中國公司也加入到了氘代領(lǐng)域。

澤璟制藥招股說明書披露的信息顯示，澤璟制藥于2009年與陳元偉簽訂了多納非尼相關(guān)專利技術(shù)轉(zhuǎn)讓及提成協(xié)議，陳元偉有權(quán)在一定期限內(nèi)取得公司主要產(chǎn)品多納非尼年銷售額的3.35%作為專利轉(zhuǎn)讓費(fèi)用。

而陳元偉已經(jīng)于2013年回到成都創(chuàng)立了海創(chuàng)藥業(yè)。公開資料顯示，海創(chuàng)藥業(yè)研發(fā)新藥的關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)中就有氘代技術(shù)平臺(tái)。而2018年4月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的首個(gè)也是迄今為止唯一一個(gè)氘代藥AustedoTM的發(fā)明人和成功上市的主要推動(dòng)者之一的張承智也宣布正式加盟海創(chuàng)藥業(yè)，任執(zhí)行副總裁，負(fù)責(zé)公司創(chuàng)新藥物平臺(tái)的藥化及CMC的全面管理。

陳元偉在接受采訪時(shí)表示，海創(chuàng)藥業(yè)目前推進(jìn)最快的抗前列腺癌氘代藥HC-1119已經(jīng)在中美兩地獲批進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，是首個(gè)中國研發(fā)在美國進(jìn)行臨床III期試驗(yàn)的氘代藥。除此之外，海創(chuàng)藥業(yè)在研的氘代藥還有3個(gè)，已經(jīng)在氘代藥領(lǐng)域獲得20多項(xiàng)專利授權(quán)。

除此之外，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局化學(xué)發(fā)明審查部于2017年發(fā)布的一篇涉及氘代藥物專利技術(shù)進(jìn)展的論文顯示，氘代藥物領(lǐng)域的專利申請量較多的中國申請人除了蘇州澤璟生物制藥有限公司外，還包括廣東東陽光藥業(yè)有限公司、和湖南大學(xué)，申請量在20項(xiàng)左右；蘇州博瑞公司有19項(xiàng)申請。

這些同樣在氘代藥物領(lǐng)域布局專利的企業(yè)及高校，究竟會(huì)引發(fā)氘代藥在中國的產(chǎn)業(yè)共振從而推進(jìn)相關(guān)氘代藥在中國的實(shí)際落地？還是會(huì)在氘代藥領(lǐng)域形成“群雄逐鹿”的態(tài)勢？相關(guān)情況值得持續(xù)觀察，但對于這一問題的答案，無疑將影響澤璟制藥核心業(yè)務(wù)未來的市場預(yù)期。

03 超90億估值背后

僅2018年一年時(shí)間，澤璟制藥便一連融資三次，集結(jié)了中青國融，民生保險(xiǎn)、北極光、深創(chuàng)投、東吳創(chuàng)新資本等眾多知名資本下注，并在2018年年末最后一輪戰(zhàn)略融資之后，成功沖破了40億元估值的科創(chuàng)板上市第五套標(biāo)準(zhǔn)估值門檻。而到上市募資時(shí)，澤璟制藥的估值則一舉沖破90 億元大關(guān)。

伴隨估值一同飆升的，是公眾對于澤璟制藥盈利能力的關(guān)注。此前，有聲音質(zhì)疑，澤璟制藥三年多累虧8.89億元，2018年?duì)I收僅131萬元。但對于尚未有產(chǎn)品上市的生物醫(yī)藥公司而言，這本是常態(tài)，而澤璟制藥旗下多納非尼等產(chǎn)品進(jìn)入上市周期，關(guān)注點(diǎn)應(yīng)該在產(chǎn)品商業(yè)化前景上。

招股說明書信息顯示，多納非尼所對標(biāo)的索拉非尼2018年全球銷售收入7.12億美元，其中中國銷售收入7.1 億元。除此之外，多納非尼還面臨衛(wèi)材的侖伐替尼，以及2025年索拉非尼過專利期后石藥集團(tuán)、山香藥業(yè)、藥友制藥等企業(yè)的仿制藥競爭。

杰克替尼所對標(biāo)的蘆可替尼2018年在中國地區(qū)銷售額為1.3億元，而中國目前有兩個(gè)JAK抑制劑獲批上市，即蘆可替尼和輝瑞公司的托法替布以及 9個(gè)JAK抑制劑正在開展臨床。奧卡替尼所對標(biāo)的三代ALK/ROS1藥物雖然尚未在國內(nèi)上市，但是其研發(fā)處于臨床I期，離上市還有相當(dāng)?shù)木嚯x。

在生物藥領(lǐng)域，澤璟制藥的外用重組人凝血酶處于III期臨床階段，已接近商業(yè)化，而其所處的人血來源/畜血來源凝血酶2018年在華銷售額共計(jì)5.3億元，占整個(gè)血凝酶市場份額7.3%。而注射用重組人促甲狀腺激素尚處于臨床I期，離商業(yè)化還很遠(yuǎn)。

單靠兩個(gè)技術(shù)平臺(tái)的產(chǎn)品，不足以支撐超90億元的估值，而澤璟制藥在此之外，還有其他布局。

招股說明書顯示，澤璟制藥通過美國子公司Gensun Biopharma建立了研發(fā)先進(jìn)水平腫瘤免疫治療抗體藥物的技術(shù)能力，包括全新人源化治療抗體的發(fā)現(xiàn)、復(fù)雜雙特異和三特異抗體分子的基因工程改造，以及通過體外、體內(nèi)的分析測試篩選和鑒定候選藥物，從而可以識(shí)別出高潛力靶點(diǎn)及其組合的成功機(jī)會(huì)，以此獲得更加創(chuàng)新的藥物。而Gensun Biopharma已經(jīng)通過上述技術(shù)研發(fā)了一系列創(chuàng)新的腫瘤治療雙靶點(diǎn)和三靶點(diǎn)抗體，包括ZG005和 ZG006。

值得注意的是，Gensun Biopharma 由盛澤林的妹妹JACKIE ZEGI SHENG（盛澤琪）擔(dān)任CEO。盛澤琪曾在美國Amgen任資深總監(jiān)，擁有30年的新藥研發(fā)和管理經(jīng)驗(yàn)，負(fù)責(zé)4個(gè)PH.D總監(jiān)和60人研發(fā)團(tuán)隊(duì)。在2018年11月29日，盛澤琪成為了澤璟制藥的新增投資人，而后持有了澤璟制藥6.83%的股權(quán)。

公開資料顯示，Gensun Biopharma公司位于美國加利福尼亞州千橡樹鎮(zhèn)，是一家專注于大分子生物治療開發(fā)的初創(chuàng)公司。Gensun Biopharma能否成為澤璟制藥提供在多靶點(diǎn)抗體藥領(lǐng)域持續(xù)創(chuàng)新的能力，從而支持其迅速增長的估值？記者曾致電澤璟制藥方面進(jìn)行采訪，但澤璟制藥方面稱，因在靜默期不方便回應(yīng)。