今年早些時(shí)候，有消息人士向《麻省理工科技評(píng)論（MIT Technology Review）》雜志發(fā)送了賀建奎（He Jiankui）的一份未發(fā)表的論文手稿的副本，該手稿副本描述了制造去年在中國出生的首批經(jīng)過基因編輯的嬰兒---一對(duì)稱為露露（Lulu）和娜娜（Nana）的雙胞胎女性嬰兒---的實(shí)驗(yàn)過程。這份手稿顯示了他在制造露露和娜娜時(shí)忽略了倫理規(guī)范和科學(xué)規(guī)范。2019年12月3日，《麻省理工科技評(píng)論》首次公開了該手稿的摘錄。

這篇未發(fā)表的論文手稿標(biāo)題為“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance（基因組編輯后抵抗HIV的雙胞胎出生）”，共有4699個(gè)英語單詞，由中國生物物理學(xué)家賀建奎撰寫。《麻省理工科技評(píng)論》還接受到第二份討論了關(guān)于人類和動(dòng)物胚胎的實(shí)驗(yàn)室研究的論文手稿。

《麻省理工科技評(píng)論》收到的這些手稿文件中的描述性文字表明賀建奎在2018年11月下旬對(duì)這兩份手稿進(jìn)行了編輯，并且它們似乎是他最初提交的用于發(fā)表的論文手稿。在經(jīng)過至少兩個(gè)著名期刊Nature和JAMA的評(píng)審后，他的論文手稿仍未發(fā)表。

這份關(guān)于這對(duì)基因編輯雙胞胎的論文手稿的正文寫著可以“控制HIV流行病”的醫(yī)學(xué)突破的說辭。它聲稱使用一種“新型療法”在讓這兩名女性嬰兒對(duì)HIV產(chǎn)生抵抗力方面取得“成功（這個(gè)單詞不止一次使用）”。然而令人吃驚的是，它很少嘗試證實(shí)這對(duì)雙胞胎確實(shí)對(duì)這種病毒具有抵抗力。這份論文手稿的正文在很大程度上忽略了該手稿中其他地方存在的表明這種基因編輯出錯(cuò)的數(shù)據(jù)。

《麻省理工科技評(píng)論》與四位專家---一名法律學(xué)者、一名試管嬰兒醫(yī)生，胚胎學(xué)家和基因編輯專家---分享了這些未發(fā)表的論文手稿，并詢問他們的評(píng)論意見。他們的觀點(diǎn)都認(rèn)為這一做法很不科學(xué)，其中包括：賀建奎和他的團(tuán)隊(duì)提出的關(guān)鍵主張得不到數(shù)據(jù)的支持；這對(duì)雙胞胎嬰兒的父母迫于壓力才勉強(qiáng)同意參加這項(xiàng)基因編輯實(shí)驗(yàn)；所謂的臨床益處實(shí)在令人懷疑；這些研究人員在完全了解自己進(jìn)行基因編輯的效果之前就著手制造活的基因編輯嬰兒。

由于這些手稿文件關(guān)乎有史以來最重要的公共衛(wèi)生問題之一，即使用基因編輯技術(shù)改變?nèi)祟愡z傳的能力，因此《麻省理工科技評(píng)論》在此公布這份關(guān)于這對(duì)“基因編輯雙胞胎”的論文手稿的摘錄，以及這些專家的評(píng)論，并解答他們提出的問題。這些摘錄按照它們?cè)谶@篇論文手稿中出現(xiàn)的順序進(jìn)行排列。

1.為什么這份論文手稿沒有醫(yī)生名單？

這份論文手稿以作者名單開頭---共有10位作者，其中的大多數(shù)來自中國南方科技大學(xué)賀建奎的實(shí)驗(yàn)室，還包括幫助招募艾滋病夫婦的一家艾滋病支持網(wǎng)絡(luò)組織的負(fù)責(zé)人Hua Bai和美國生物物理學(xué)家Michael Deem。目前，賴斯大學(xué)正在審查Deem在這項(xiàng)基因編輯實(shí)驗(yàn)中扮演的角色。

參與這項(xiàng)重大計(jì)劃的人數(shù)很少，原因之一是缺少一些人的名字，尤其是治療患者的不孕不育科醫(yī)生和分娩嬰兒的婦產(chǎn)科醫(yī)生。隱藏他們的名字可能是試圖掩蓋患者身份。但是，也不清楚這些醫(yī)生是否理解他們正在幫助制造首批經(jīng)過基因編輯的嬰兒。

對(duì)于一些人來說，這立即就產(chǎn)生了這份論文手稿是否值得信賴的問題。斯坦福大學(xué)法學(xué)教授Hank Greely說，“對(duì)于這份論文手稿報(bào)道的任何內(nèi)容，我們沒有或幾乎沒有獨(dú)立的證據(jù)。盡管我相信這些嬰兒很可能是經(jīng)過DNA編輯后出生的，但針對(duì)這方面的證據(jù)非常少。鑒于這種情形，我不愿意承認(rèn)賀建奎是一名誠實(shí)的研究員。”

2.這些研究人員自己的數(shù)據(jù)不支持他們的主要主張

這份論文手稿的摘要列出了這個(gè)研究項(xiàng)目的目標(biāo)---培育出抵抗HIV感染的人---以及取得的主要成果。它指出，賀建奎的研究團(tuán)隊(duì)“成功”地能夠“復(fù)制” CCR5基因中一種已知的突變。一小部分自然出生的具有這種突變（稱為CCR5Δ32）的人免受HIV感染。

但是這種摘要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了這份論文手稿中的數(shù)據(jù)所能支持的范圍。具體來說，正如稍后將看到的那樣，該團(tuán)隊(duì)實(shí)際上并未復(fù)制這種已知的突變。相反，他們構(gòu)建出新的突變，這種新的突變可能導(dǎo)致HIV抵抗性，但也可能不會(huì)導(dǎo)致HIV抵抗性。根據(jù)這份論文手稿，他們從未對(duì)此加以驗(yàn)證。

加州大學(xué)伯克利分校創(chuàng)新基因組學(xué)研究所基因組編輯科學(xué)家Fyodor Urnov說，“他們聲稱復(fù)制了這種流行的CCR5突變，這是對(duì)實(shí)際數(shù)據(jù)的公然歪曲，只能用一個(gè)術(shù)語來描述：蓄意捏造。這項(xiàng)研究表明賀建奎的研究團(tuán)隊(duì)未能復(fù)制這種流行的CCR5突變。胚胎編輯將幫助數(shù)百萬人的說法既荒謬又可笑，就像1969年的月球漫步‘為數(shù)百萬尋求在月球上生活的人帶來了希望。’”

Eugin集團(tuán)科學(xué)總監(jiān)Rita Vassena說，“在閱讀這份論文文件時(shí)，我希望看到一種反思性的、深思熟慮的人類胚胎基因編輯方法。不幸的是，它讀起來更像是一個(gè)尋找目的的實(shí)驗(yàn)，試圖找到不惜一切代價(jià)在人類胚胎中使用CRISPR/Cas9技術(shù)的合理理由，而不是一種為了子孫后代的利益認(rèn)真、經(jīng)過深思熟慮、循序漸進(jìn)地編輯人類基因組的方法。正如目前的科學(xué)共識(shí)所表明的那樣，在現(xiàn)階段，在注定會(huì)導(dǎo)致懷孕的人類胚胎中使用CRISPR/Cas9是不合理和不必要的，不應(yīng)當(dāng)繼續(xù)下去。”

3.對(duì)胚胎進(jìn)行基因編輯不會(huì)控制HIV，尤其是在受影響最嚴(yán)重的國家

這份論文手稿的摘要末尾和正文開頭是這些作者為他們的研究尋找合理理由的地方。他們提出基因編輯嬰兒可以使得數(shù)百萬人免于感染HIV?！堵槭±砉た萍荚u(píng)論》的評(píng)論者將此說法稱為“荒謬”和“荒唐”，并指出，即使CRISPR方法能夠制造出對(duì)HIV有抵抗力的人，但在HIV肆虐的地方，比如非洲南部，這種方法也不太可能行得通。

Rita Vassena說，“這項(xiàng)研究提供的對(duì)人類胚胎進(jìn)行編輯和隨后植入以產(chǎn)生妊娠的證據(jù)并不充足。正如這些作者所聲稱的那樣，認(rèn)為經(jīng)過基因編輯的胚胎可能有朝一日能夠控制‘HIV流行病’的想法是荒謬的。事實(shí)證實(shí)公共衛(wèi)生措施、教育和廣泛使用抗病毒藥物可控制HIV流行病。”

Hank Greely說，“這是‘控制HIV流行病’的一種可行方法，似乎很可笑。如果世界上的每個(gè)嬰兒都獲得這種突變（極不可能），它將在20至30年內(nèi)開始實(shí)質(zhì)性地影響HIV感染，屆時(shí)我們應(yīng)該有更好的方法來遏制這一流行病，以及現(xiàn)有的方法即便還不夠充分地遏制，也會(huì)極大地延緩它。相比于2012年，2017年中國的新增HIV感染病例增加了64％（如果是真的話），這是因?yàn)榛鶖?shù)很低的緣故。中國的HIV感染率遠(yuǎn)低于西方國家。這種局勢(shì)在一些發(fā)展中國家仍然更加嚴(yán)重。但是，就此認(rèn)為這種高科技應(yīng)對(duì)措施可能對(duì)這些國家有幫助，這是不合情理的。”

4. 這對(duì)雙胞胎嬰兒的父母可能出于錯(cuò)誤原因想要參加基因編輯實(shí)驗(yàn)

與某些解釋相反的是，在這對(duì)基因編輯雙胞胎女性嬰兒的DNA上使用CRISPR并不是要阻止她們從被感染的父親那里感染HIV。如這份論文手稿所描述的那樣，這是通過精子洗滌（sperm washing）這一成熟技術(shù)實(shí)現(xiàn)的。相反，這種基因編輯實(shí)驗(yàn)的目的是讓她們?cè)谝院蟮纳钪袑?duì)HIV具有免疫力。因此，這一實(shí)驗(yàn)并未為她們或她們的父母提供明顯的即時(shí)醫(yī)學(xué)益處。這對(duì)夫婦為何會(huì)同意參加？原因之一可能是為了獲得生育治療。

Rita Vassena說，“我擔(dān)心這對(duì)夫妻中的丈夫接受這種實(shí)驗(yàn)性基因組編輯的原因在于他是HIV陽性的，這是因?yàn)槿藗兛梢韵胂筮@對(duì)夫妻承受的不必要的情緒壓力使得他們同意接受一項(xiàng)對(duì)患者本身及其子女的健康無任何改善但可能會(huì)帶來負(fù)面后果的實(shí)驗(yàn)。值得記住的是，HIV感染不會(huì)像遺傳病那樣世代相傳；胚胎需要‘抑制’這種感染。因此，采取預(yù)防措施，比如用適當(dāng)?shù)乃幬锟刂苹颊叩牟《据d量，以及在體外受精期間小心處理配子，可以非常有效地避免HIV傳染。當(dāng)前的輔助生殖技術(shù)可確保HIV陽性的男性和女性安全地生育后代，避免水平傳播（伴侶之間）和垂直傳播（父母與胚胎/胎兒之間），從而使得在這些情況下無需編輯胚胎。實(shí)際上，這對(duì)參與這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的夫婦確實(shí)接受了這樣的輔助生殖措施，包括對(duì)精液進(jìn)行長時(shí)間的清洗，以清除所有可能攜帶HIV的精液。更長時(shí)間的精子洗滌已在全球體外受精實(shí)驗(yàn)室和數(shù)千名患者中使用了近二十年。根據(jù)我們和其他人的經(jīng)驗(yàn)，這對(duì)父母及其未來的孩子都是安全的，并不需要侵入性地操縱胚胎。”

生殖內(nèi)分泌學(xué)家Shane Grove Fertility說，“在中國，HIV陽性會(huì)招致重大的社會(huì)歧視。盡管有強(qiáng)烈的家庭和社會(huì)義務(wù)要有一個(gè)孩子，但HIV陽性患者沒有機(jī)會(huì)獲得不孕不育治療。在這樣的社會(huì)環(huán)境下開展這項(xiàng)臨床研究存在問題，并且它針對(duì)弱勢(shì)患者群體。這項(xiàng)研究是為一種社會(huì)問題提供基因治療嗎？這對(duì)夫婦沒有受到不適當(dāng)?shù)膹?qiáng)迫嗎？”

5.這項(xiàng)研究中的基因編輯與賦予天然HIV抵抗力的突變不同

在這項(xiàng)研究中，這些研究人員描述了CRISPR實(shí)際上給這對(duì)雙胞胎帶來的改變。他們從體外受精的胚胎中取出了一些細(xì)胞以研究它們的DNA，發(fā)現(xiàn)旨在讓CCR5基因失去功能的基因編輯確實(shí)站穩(wěn)了腳跟。

但是，盡管他們“期待”這些編輯通過讓這個(gè)基因失去活性而賦予HIV抵抗力，但他們不能確切地知道這一點(diǎn)，這是因?yàn)檫@些編輯“類似于”自然發(fā)生的CCR5Δ32突變，但并非完全相同。再者，僅有一個(gè)胚胎中的CCR5基因的兩個(gè)拷貝都被編輯；另外一個(gè)胚胎中的僅有一個(gè)拷貝被編輯，這充其量只能給予部分HIV抵抗力。

Hank Greely說，“‘成功’在這里顯得很浮躁。沒有一個(gè)胚胎出現(xiàn)這種存在于在數(shù)百萬人中的CCR5Δ32缺失突變。相反，這些胚胎/最終的嬰兒出現(xiàn)了新的突變，它們的作用尚不清楚。同樣地，對(duì)HIV的‘部分抵抗力’是什么意思？如何衡量這種部分抵抗力？是否足以證明將攜帶人類中從未見過的CCR5基因形式的胚胎植入到子宮中以進(jìn)行可能的分娩？”

6.可能還存在其他不想要的CRISPR編輯

CRISPR并不是一種完美的工具。試圖編輯一個(gè)基因有時(shí)會(huì)在基因組的其他地方產(chǎn)生其他意想不到的變化。在這項(xiàng)研究中，賀建奎的研究團(tuán)隊(duì)討論了他們對(duì)這種不想要的編輯（稱為‘脫靶’突變）的搜索，并說他們只找到了一個(gè)。

然而，這種搜索并不徹底，這份論文手稿還掩蓋了一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：這些研究人員從早期胚胎中提取的任何用于測(cè)試的細(xì)胞實(shí)際上都沒有對(duì)這對(duì)雙胞胎的身體做出貢獻(xiàn)。剩下的將發(fā)生增殖并成長為這對(duì)雙胞胎的細(xì)胞也可能具有脫靶效應(yīng)，但是在開始懷孕之前無法知道這一點(diǎn)。

Fyodor Urnov說，“這是對(duì)實(shí)際數(shù)據(jù)的嚴(yán)重歪曲，同樣只能被描述為公然的謊言。從技術(shù)上講，在不破壞胚胎的情形下，不可能通過檢查胚胎的每一個(gè)細(xì)胞來確定編輯后的胚胎是否‘沒有顯示任何脫靶突變’。對(duì)于整個(gè)胚胎編輯領(lǐng)域來說，這是一個(gè)關(guān)鍵問題，這些作者在此掩蓋了這個(gè)問題。”

7.治療這對(duì)夫婦的醫(yī)生可能不知道發(fā)生了什么事

包括《華爾街日?qǐng)?bào)》在內(nèi)的各種新聞媒體的報(bào)道都指控賀建奎的研究團(tuán)隊(duì)通過更換血液樣本來欺騙醫(yī)生，而且并非所有人都知道他們參與了制造經(jīng)過基因編輯的嬰兒。如果確實(shí)如此的話，這就是個(gè)問題，這是因?yàn)獒t(yī)生有責(zé)任做符合患者最大利益的事情。

Jeanne O’Brien說，“無論CRISPR是否用于基因組編輯，體外受精程序都遵循相同的步驟和時(shí)間線。這些進(jìn)行體外受精的中國醫(yī)生可能沒有意識(shí)到這名父親的HIV感染狀況，或者這些胚胎是經(jīng)過基因修飾的。賀建奎只需要一名愿意在授精時(shí)注射CRISPR的胚胎學(xué)家。他的言辭似乎表明進(jìn)行體外受精的醫(yī)生似乎沒有參與隨后選擇要植入的胚胎的決定。這是對(duì)參與體外受精的醫(yī)生的一次警鐘：科學(xué)技術(shù)將繼續(xù)發(fā)展，絕望的不孕不育夫婦可能會(huì)忽略未知的風(fēng)險(xiǎn)或相信該技術(shù)已被證明是安全的。一旦我們這些治療不孕不育的醫(yī)生有意識(shí)地移植了經(jīng)過生殖系編輯的胚胎，我們實(shí)質(zhì)上就是在向父母和未來的孩子確認(rèn)這種基因修飾的安全性。有可能知道這一點(diǎn)嗎？”

8.這份論文手稿歪曲了基因編輯嬰兒的出生時(shí)間

到目前為止，一些媒體報(bào)道和熟悉這項(xiàng)研究的人士已經(jīng)確定，這對(duì)雙胞胎出生于十月，而不是十一月。為什么賀建奎的團(tuán)隊(duì)給出了錯(cuò)誤的日期？這可能是為了保護(hù)這對(duì)夫婦及其雙胞胎的匿名性。在一個(gè)中國這么大的國家，每個(gè)月可能會(huì)有一萬多對(duì)雙胞胎出生。偽造日期可能是為了讓重新鑒定他們的身份的企圖變得更加困難。

9.不清楚是否有存在適當(dāng)?shù)膫惱韺彶?/strong>