在靈魂砍價4.36之后，阿斯利康迎來新一輪刷屏。12月9日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示阿斯利康PD-L1單抗Imfinzi（durvalumab, 度伐利尤單抗注射液，中文商品名：英飛凡，簡稱I藥）的上市申請（JXSS1800040/41）獲得批準。這是繼奧希替尼獲批NSCLC一線、奧拉帕利獲批卵巢癌一線之后，阿斯利康今年在中國收獲的又一項重磅新藥上市批準，進一步壯大了阿斯利康的中國腫瘤業(yè)務(wù)。

Imfinzi用于治療同步放化療后未進展的不可切除III期非小細胞肺癌，是國內(nèi)第6家上市的免疫檢查點制劑，不過前面5家都是PD-1單抗，I藥是第1個在中國上市的PD-L1單抗。PD-L1單抗和PD-L1單抗有什么區(qū)別嗎?

如上圖所示，PD-L1和PD-1是配體和受體的關(guān)系，二者識別結(jié)合后會給腫瘤細胞提供一條逃脫免疫系統(tǒng)殺傷的“生路”。具體來說，腫瘤細胞表面可以表達PD-L1，T細胞表面則表達PD-1，當(dāng)PD-L1與PD-1結(jié)合后，則讓T細胞活性受到抑制而失去原有的殺傷作用，腫瘤便得以生長。因此，阻斷PD-L1/PD-1的結(jié)合，便可恢復(fù)T細胞對腫瘤細胞的殺傷力。無論是PD-1抗體，還是PD-L1抗體，都是在這一思路下開發(fā)的。

那么，PD-L1抗體和PD-1抗體的抗腫瘤療效是否有差異呢？理論上講，抗PD-1單抗阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合同時阻斷PD-1與PD-L2的交互作用，可潛在增加自身免疫性的風(fēng)險；抗PD-L1單抗保留PD-L2與PD-1交互作用，潛在降低對免疫穩(wěn)態(tài)的影響。

從臨床試驗數(shù)據(jù)看，在一些瘤種中PD-1和PD-L1抗體兩者的療效差不多。一致認為，PD-1目前約30%的有效率，因此也就為PD-L1抗體留下了市場空間。正因為如此，對每一種癌癥，甚至每一個患者，PD-1或PD-L1抗體也將不是一種絕對選擇，可能根據(jù)瘤種、疾病進展狀態(tài)、患者情況、藥物耐受、響應(yīng)率等多方面因素共同考慮，選擇用藥，甚至有時PD-1和PD-L1抗體也是一種相輔相成的關(guān)系?；氐浇裉煨侣劦闹鹘牵覀冊龠M一步介紹一下I藥。

III期肺癌：Imfinzi的應(yīng)許之地

Imfinzi此次獲批的III期非小細胞肺癌其實是肺癌領(lǐng)域非常細分的一個市場。但是恰恰正是因為一開始就錨定了這個細分市場，I藥才得以在激烈的市場競爭中占據(jù)了自己的一席之地。

從病情嚴重程度上，肺癌可以分為I期、II期、III期、IV期。I期和II期肺癌都處于病情的早期階段癌細胞沒有擴散，手術(shù)切除肺部腫瘤塊+化放療等就是非常有效的治療方案，臨床上以治愈為目標。I期肺癌的5年生存率可以達到70%-90%，II期肺癌的5年生存率可以達到50%-70%。而到了IV期肺癌階段，癌細胞出現(xiàn)向胸腔之外的遠端擴散，比如轉(zhuǎn)移至遠端淋巴結(jié)、肝臟、骨骼或腦，已經(jīng)無法手術(shù)，臨床上治愈可能性較低，通常以延長生存期改善生活質(zhì)量為目標。IV期肺癌的5年生存率只有5%左右。

III期肺癌，癌細胞雖然出現(xiàn)擴散但仍局限在胸腔內(nèi)，會擴散轉(zhuǎn)移至胸腔其他部位的淋巴結(jié)或胸腔內(nèi)的其他主要器官，因此III期肺癌也被稱為局部晚期肺癌。雖然III期肺癌很難通過手術(shù)清除所有癌細胞，但是相比IV期肺癌仍有較大希望治愈。過去很長時間內(nèi)，III期肺癌的標準治療是同步放化療，但效果不如人意?；?999-2010年的美國NSCLC生存數(shù)據(jù)，IIIA~IIIC期患者的5年生存率分別約為36％，26％和13％。

Imfinzi用于III期肺癌在臨床數(shù)據(jù)上顯示出了巨大的優(yōu)勢。在代號為PACIFIC的III期多中心隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗中，III期肺癌患者采用同步放化療之后，給予一年的Imfinzi鞏固治療，可以將標準治療的中位PFS從5.6個月顯著延長至17.2個月，將18個月無進展生存率從26.7%提高到49.5%，把III期患者發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移的時間從16.2個月延長到到28.3個月，將疾病進展推遲將近1年的時間，同時，死亡風(fēng)險也降低了32%！

PACIFIC研究PFS數(shù)據(jù)

ASCO2019大會更新的PACIFIC研究3年OS數(shù)據(jù)顯示，Imfinzi組較安慰劑組顯著延長中位OS（未達到 vs 29.1個月），兩組患者3年生存率分別為57.0%和43.5%。這些數(shù)據(jù)的現(xiàn)實意義就是給III期肺癌患者帶來了更高的治愈機會。

Imfinzi是首個在不可切除的III期肺癌中顯示出顯著的總體生存獲益的免疫療法，如今也為中國III期非小細胞肺癌患者提供了治療利器。

全球后發(fā)，中國先至：I藥成PD-1/PD-L1賽道黑馬

從全球市場的出場順序上看，Imfinzi在PD-1/PD-L1市場并沒有占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢，不僅比PD-1抗體O藥、K藥的上市時間晚了近3年，比同類PD-L1抗體T藥的上市時間也晚了一年，但是在中國市場上，I藥并沒有比O藥、K藥落后太多，上市時間還跑到了T藥的前面。

在市場業(yè)績上，Imfinzi在2019年前三個季度的銷售收入合計已達10.45億美元，較2018年同期的3.71億美元增長了180%，而季度收入走勢上又有逼近Tecentriq的趨勢，可見其雖是后發(fā)，但市場表現(xiàn)并不遜色，堪稱是PD-1/PD-L1賽道黑馬。

PD-1/PD-L1藥物季度銷售額

與全球率先推出尿路上皮癌適應(yīng)癥不同，Imfinzi在中國市場是將III期肺癌定為了首發(fā)適應(yīng)癥，這不失為一個明智選擇。K藥在中國上市的12個月內(nèi)銷售額突破20億元，信迪利單抗和特瑞普利單抗憑借較小的適應(yīng)癥標簽也能在一個季度斬獲大約3.3億的銷售額，體現(xiàn)了市場對于PD-1/PD-L1藥物的強勁需求。如今Imfinzi獲批成為國內(nèi)唯一一個專門針對III期肺癌的PD-1/PD-L1抗體，不僅具有適應(yīng)癥上的差異化，還可以借阿斯利康在中國肺癌領(lǐng)域的協(xié)同優(yōu)勢快速做大市場。

全球獲批PD-1/PD-L1藥物及適應(yīng)癥

注：1）紅色底紋代表該適應(yīng)癥僅在國內(nèi)上市，紅色字體表示該適應(yīng)癥在國內(nèi)獲批；2）相關(guān)生物標記物未體現(xiàn)；3）適應(yīng)癥包括有條件批準適應(yīng)癥。

當(dāng)然，Imfinzi占有優(yōu)勢或者正在建立優(yōu)勢的細分適應(yīng)癥并不局限在III期NSCLC。就在11月30日，F(xiàn)DA還授予了Imfinzi一線治療小細胞肺癌上市申請優(yōu)先審評資格。目前為止，O藥和K藥雖然也獲批治療小細胞肺癌，但是均為三線用藥，意味著PD-L1對這一領(lǐng)域患者的擴展走在了PD-1的前列。小細胞肺癌占全部肺癌患者的15%，也算是非常大的一個市場了，Imfinzi雖然比T藥會晚一年左右拿下這個適應(yīng)癥，但是這兩個PD-L1的較量一時間還難以分出勝負。

另據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)開發(fā)的PD-L1相關(guān)項目有47個，不過處于II期以后階段的只有8個。國內(nèi)PD-L1項目擬開發(fā)的適應(yīng)癥囊括卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、非小細胞肺癌、食管癌、頭頸部鱗狀細胞癌、乳腺癌、膽道癌、肝細胞癌、結(jié)直腸癌等多數(shù)多發(fā)性瘤種和國內(nèi)特色腫瘤。