日前，第61屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)在美國(guó)奧蘭多落下帷幕。本屆ASH年會(huì)可謂精彩紛呈，多款CAR-T療法，雙特異性抗體療法閃亮登場(chǎng)。早期研究中也不乏可能改變血液疾病治療模式的突破性進(jìn)展。今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者回顧在ASH年會(huì)上備受關(guān)注的最新進(jìn)展。

“當(dāng)人們回想起這一屆ASH年會(huì)時(shí)，可能會(huì)記得這是雙特異性抗體對(duì)CAR-T療法真正產(chǎn)生威脅的一屆年會(huì)。“ 這是Vantage網(wǎng)站對(duì)本屆ASH年會(huì)的描述。CAR-T療法在2017年首度獲批治療血液癌癥，激發(fā)了世界各地對(duì)CAR-T療法的開發(fā)熱潮。本屆ASH年會(huì)上，多款CAR-T療法最新的臨床結(jié)果充分顯示了它在治療難治性血液疾病患者時(shí)表現(xiàn)出的優(yōu)異療效。不過CAR-T療法復(fù)雜而漫長(zhǎng)的生產(chǎn)流程，以及潛在致命的毒副作用仍然是限制其廣泛應(yīng)用的重要因素。

雙特異性抗體療法是利用患者免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞殺傷腫瘤的另一種方法。它們的一端可以與癌細(xì)胞表面的抗原相結(jié)合，另一端則通過T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體（通常為CD3）結(jié)合，將T細(xì)胞募集到癌細(xì)胞附近，激活T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷。本屆ASH年會(huì)上多款雙特異性抗體的臨床試驗(yàn)表明，它們可以在治療難治性血液疾病，甚至是對(duì)CAR-T療法產(chǎn)生耐藥性的患者中產(chǎn)生良好的效果。

下面我們來(lái)看看這兩類療法在ASH年會(huì)上的最新進(jìn)展：

CAR-T療法：多款在研療法接近上市，中國(guó)公司嶄露頭角

在2017年諾華（Novartis）公司的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta獲批之后，近兩年來(lái)并沒有新的CAR-T療法獲得FDA的批準(zhǔn)。這一狀況明年有望得到改變，從今年年底到明年年中，可能有4款CAR-T療法向FDA遞交生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。如果它們都能夠順利獲批，將把獲批CAR-T療法的數(shù)目增加200%。

四款近期有望上市的CAR-T療法

百時(shí)美施貴寶（BMS）公司靶向CD19的lisocabtagene maraleucel（liso-cel，又名JCAR017），在治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中達(dá)到73%的總緩解率（ORR）和53%的完全緩解率（CR）。在安全性方面，這款CAR-T療法產(chǎn)生的嚴(yán)重（3級(jí)以上）細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）只在2%的患者中出現(xiàn)，只有10%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上嚴(yán)重神經(jīng)毒性。BMS計(jì)劃在今年年底之前向美國(guó)FDA遞交BLA。

而BMS公司與bluebird bio公司合作開發(fā)，靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121），在治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者的關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)中，也達(dá)到73.4%的ORR，CR達(dá)到31.3%。這款CAR-T療法有望在明年初遞交BLA。

吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）旗下Kite Pharma公司開發(fā)的靶向CD19的CAR-T療法KTE-X19，在治療R/R套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者的關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)中，達(dá)到93%的ORR和67%的CR。在安全性方面，出現(xiàn)3級(jí)以上CRS和神經(jīng)毒性的患者比例分別為15%和31%。吉利德科學(xué)今天已經(jīng)向美國(guó)FDA遞交了KTE-X19的BLA。它有望成為首款治療MCL的CAR-T療法。

ASH開幕首日，楊森（Janssen）公司和南京傳奇公司合作開發(fā)的JNJ-4528（又名LCAR-B38M）閃亮登場(chǎng)。這款攜帶兩個(gè)靶向BCMA的抗體蛋白域的CAR-T療法，在治療R/R MM患者的CARTITUDE-1臨床試驗(yàn)中，達(dá)到100%的ORR和69%的CR。這款CAR-T療法有望在明年晚些時(shí)候遞交BLA。

多家中國(guó)公司公布CAR-T療法臨床進(jìn)展

日前在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的癌癥免疫療法綜述發(fā)現(xiàn)，中國(guó)的在研癌癥免疫療法中，細(xì)胞療法的數(shù)目高達(dá)367種，占癌癥免疫療法的61%。除了上面提到的南京傳奇以外，多家中國(guó)醫(yī)藥公司開發(fā)的CAR-T療法在ASH亮相。它們包括藥明巨諾公司的靶向CD19的CAR-T療法JWCAR029，西比曼生物科技集團(tuán)的靶向BCMA的CAR-T療法C-CAR008，信達(dá)生物和馴鹿醫(yī)療共同開發(fā)，靶向BCMA的CAR-T療法，這些CAR-T療法都在治療R/R MM患者的早期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。

此外，亙喜生物在ASH年會(huì)上公布了FasTCAR-19、Dual CAR-19-22和Dual CAR-BCMA-19三個(gè)候選產(chǎn)品的最新臨床試驗(yàn)進(jìn)展。中國(guó)武漢的華中科技大學(xué)和Cellyan Therapeutics公司聯(lián)合進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)中，靶向BCMA和CD38的雙靶點(diǎn)CAR-T療法也表現(xiàn)出優(yōu)異的早期療效。

在CAR-T療法的設(shè)計(jì)上，多家中國(guó)公司使用了雙抗體蛋白域的CAR-T設(shè)計(jì)，這種設(shè)計(jì)用于靶向統(tǒng)一抗原，可能提高對(duì)抗原結(jié)合精準(zhǔn)度（例如JNJ-4582）；而如果靶向不同抗原，可能幫助克服癌細(xì)胞的耐藥性，并且降低CAR-T療法的毒副作用（例如亙喜生物的Dual CAR-12-22，Dual CAR-BCMA-19，和靶向BCMA和CD38的雙靶點(diǎn)CAR-T療法）。在改進(jìn)CAR-T療法的研究中，中國(guó)公司正在發(fā)揮重要的推動(dòng)作用。

雙特異性抗體療法

ASH開幕首日，羅氏（Roche）公布了兩款CD20-CD3雙特異性抗體的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果。Mosunetuzumab和CD20-TCB是兩款具有不同結(jié)構(gòu)的T細(xì)胞連接器（T-cell engager, TCE）。它們目前都在臨床試驗(yàn)中，作為單藥療法或者組合療法，治療惰性或侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

Mosunetuzumab在惰性NHL患者中達(dá)到62.7%的ORR和43.3%的CR，在侵襲性NHL的ORR和CR分別為43.3%和19.4%。

而CD20-TCB與抗CD20抗體Gazyva（obinutuzumab）聯(lián)用，治療R/R B細(xì)胞NHL患者的臨床試驗(yàn)中，達(dá)到54%的ORR和46%的CR。

BMS公司除了擁有CAR-T療法，也開發(fā)了名為CC-93269的T細(xì)胞結(jié)合器。這是一款靶向BCMA和CD3的雙特異性抗體，具有兩個(gè)與BCMA結(jié)合的抗體蛋白域。

在治療R/R MM患者的1期臨床試驗(yàn)中，高劑量的CC-93269能夠達(dá)到88.9%的ORR，和44.4%的CR。在安全性方面，出現(xiàn)3級(jí)以上CSR的患者比例只有3.3%。

再生元（Regeneron）公司在ASH年會(huì)上公布了兩款雙特異性抗體的臨床試驗(yàn)結(jié)果。其中，CD20-CD3雙特異性抗體REGN1979在治療多種B細(xì)胞NHL患者時(shí)表現(xiàn)出良好的效果。例如，治療濾泡性淋巴瘤（FL）患者時(shí)達(dá)到95%的ORR和77%的CR，在治療接受過CAR-T療法治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者時(shí)也能夠達(dá)到50%的ORR和25%的CR。

而該公司開發(fā)的BCMA-CD3雙特異性抗體REGN5458在治療R/R MM患者時(shí)，也表現(xiàn)出良好的療效。

此外，Xencor公司的CD20-CD3雙特異性抗體 XmAb13676在治療R/R DLBCL患者時(shí)，以及Genmab公司的CD20-CD3雙特異性抗體GEN3013在治療R/R B細(xì)胞NHL患者時(shí)，都表現(xiàn)出可喜的抗癌活性。

這些出色結(jié)果顯示，雙特異性抗體有望在治療血液癌癥方面，成為CAR-T療法之外一種重要的免疫療法模式。

改變已有治療模式的突破

在ASH年會(huì)上，多家生物技術(shù)公司介紹了它們的突破性進(jìn)展。這些研究雖然處于早期階段，但是如果獲得成功，將改變血液癌癥或疾病的治療方式，下面我們來(lái)介紹兩項(xiàng)突破性研究。

Fate Therapeutics：使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生成“即用型”細(xì)胞療法

CAR-T療法雖然在治療血液癌癥方面具有出色的療效，但是它需要從患者體內(nèi)獲取T細(xì)胞，在體外進(jìn)行基因工程改造和擴(kuò)增，再輸回患者體內(nèi)。有些患者因?yàn)槎喾N原因無(wú)法提供足夠數(shù)量的T細(xì)胞，因此無(wú)法從這一療法中獲益。而且這種CAR-T療法的制造工藝復(fù)雜而且漫長(zhǎng)。因此，開發(fā)“即用型”CAR-T療法是解決CAR-T療法應(yīng)用瓶頸的重要方向。

Fate Therapeutics公司開發(fā)“即用型”CAR-T療法的策略是通過對(duì)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）進(jìn)行基因工程改造，篩選并保存能夠擴(kuò)增并且可以分化為T細(xì)胞和天然殺傷（NK）細(xì)胞的iPSC細(xì)胞系。這些iPSC細(xì)胞系經(jīng)過基因工程的改造，分化生成的T細(xì)胞或NK細(xì)胞不會(huì)導(dǎo)致患者的免疫排斥反應(yīng)，而且可以表達(dá)各種不同的治療性蛋白。然后在需要時(shí)，它們可以被擴(kuò)增，分化成為“即用型”T細(xì)胞或NK細(xì)胞療法。

在ASH年會(huì)上，F(xiàn)ate Therapeutics公司公布了使用iPSC細(xì)胞分化成的NK細(xì)胞療法FT500和FT516的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該公司的新聞稿指出，這是世界上首款通用的“即用型”iPSC分化的NK療法。FT500是iPSC細(xì)胞分化形成的NK細(xì)胞療法，F(xiàn)T516在FT500的基礎(chǔ)上在細(xì)胞表面表達(dá)了無(wú)法被切割的CD16受體，從而優(yōu)化了抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）。

初步試驗(yàn)結(jié)果表明，接受FT500的12名實(shí)體瘤患者沒有表現(xiàn)出劑量限制毒性和FT500相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。注入患者體內(nèi)的FT500細(xì)胞并沒有激發(fā)患者免疫系統(tǒng)對(duì)它們的排斥反應(yīng)。

目前大多“即用型”細(xì)胞療法仍然需要依靠健康供體提供T細(xì)胞，而使用iPSC細(xì)胞可以避免使用供體提供細(xì)胞的局限性，這一研究仍然處于早期階段，如果成功，將給細(xì)胞療法帶來(lái)革命性的改變。

Forty Seven：改變?cè)煅杉?xì)胞移植的治療范式

提到Forty Seven公司，人們可能首先想到的是該公司開發(fā)的抗CD47抗體magrolimab在治療癌癥方面的應(yīng)用。這款靶向“別吃我“信號(hào)的抗體與azacitidine聯(lián)用，在骨髓增生異常綜合癥（MDS）和急性髓系白血?。ˋML）患者的1b期試驗(yàn)中，表現(xiàn)出優(yōu)于azacitidine單藥療法的治療效果。然而，magrolimab的應(yīng)用不只限于殺傷癌細(xì)胞。它可能成為改變?cè)煅杉?xì)胞移植手術(shù)范式的重要手段。

造血干細(xì)胞移植是治療，甚至治愈多種血液癌癥的重要方法。然而，在移植造血干細(xì)胞之前，患者需要接受化療或放療清除體內(nèi)已有的造血干細(xì)胞。這一處理手段毒性很大，很多患者因?yàn)樯眢w原因，無(wú)法接受化療或者放療，從而無(wú)法接受造血干細(xì)胞移植，錯(cuò)失治愈疾病的機(jī)會(huì)。

Forty Seven公司解決這一難題的策略是不用化療或者放療，而是使用抗體特異性消除體內(nèi)的造血干細(xì)胞。該公司開發(fā)出一種靶向cKIT的人源化單克隆抗體。它與造血干細(xì)胞表面表達(dá)的從cKIT抗原相結(jié)合能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞吃造血干細(xì)胞。CD47是細(xì)胞表面表達(dá)的“別吃我”信號(hào)，它可以抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能。將抗CD47抗體與抗從cKIT抗體聯(lián)用，可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬造血干細(xì)胞的能力，從而達(dá)到清除體內(nèi)造血干細(xì)胞的效果。

該公司的人源化抗cKIT抗體FSI-174，在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中，與抗CD47抗體magrolimab聯(lián)用，能夠顯著清除動(dòng)物體內(nèi)的造血干細(xì)胞。而且，動(dòng)物體內(nèi)的成熟免疫細(xì)胞并沒有被清除。

下一步，F(xiàn)orty Seven公司將開展臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)這一造血干細(xì)胞清除方法在人體中的安全性和效果。如果在人體試驗(yàn)中獲得成功，它有可能大幅度提高適于接受造血干細(xì)胞移植的患者比例。

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原標(biāo)題：ASH盤點(diǎn) | CAR-T療法vs.雙特異性抗體療法；哪些突破可能改變現(xiàn)有治療模式？