文 | 強(qiáng)森

胰腺癌，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已惡化、晚期、轉(zhuǎn)移；且由于所處人體位置及自身微環(huán)境的原因，無論是手術(shù)治療還是藥物治療，均很難得到理想的治療效果，故而常被稱之為“癌癥之王”。本稿件將以國內(nèi)外指南為根本，在匯總指南所給出藥物治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步介紹當(dāng)前用于胰腺癌治療的上市藥物。

1 中國國內(nèi)指南

Ø中國抗癌協(xié)會(huì)~胰腺癌專業(yè)委員會(huì)

中國抗癌協(xié)會(huì)，1984年成立，是中國科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)主管、中華人民共和國民政部注冊登記、具有獨(dú)立法人資格的腫瘤學(xué)科國家一級學(xué)會(huì)。現(xiàn)有個(gè)人會(huì)員25萬余人，團(tuán)體會(huì)員單位遍布全國。本會(huì)在31個(gè)省、市、自治區(qū)建立了地方抗癌協(xié)會(huì)，在全國范圍內(nèi)組建了65個(gè)分支機(jī)構(gòu)（胰腺癌專業(yè)委員會(huì)即為其中之一）。

圖1：中國抗癌協(xié)會(huì)組織機(jī)構(gòu)圖（http://www.caca.org.cn/zzjg/index.shtml）

Ø《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》

NO1：可切除胰腺癌的化學(xué)治療

推薦該類病人術(shù)后應(yīng)行輔助化療，化療方案仍首選單藥治療，但對于體能狀態(tài)良好的病人，指南則更加明確地推薦聯(lián)合用藥。其中單藥治療方案新增了替吉奧以及5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸方案。

NO2：交界可切除胰腺癌的化學(xué)治療

指南建議體能狀態(tài)良好的交界可切除胰腺癌病人行新輔助治療，并給出4種化療方案。術(shù)后經(jīng)MDT討論后決定是否追加輔助治療，新輔助治療后仍無法手術(shù)切除的病人則按照晚期胰腺癌化療原則繼續(xù)治療。

NO3：不可切除的局部進(jìn)展期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌的化學(xué)治療

指南給出不可切除胰腺癌一線及二線化療方案，當(dāng)使用一線化療方案腫瘤進(jìn)展時(shí)推薦采用二線方案，并提到PD-1抗體的使用。且有研究顯示，PD-L1單抗可能對于胰腺癌病人有效、安全。

Ø 其它治療及進(jìn)展

NO1~靶向治療：目前推薦厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱用于局部進(jìn)展或者合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌的治療，但臨床療效不佳。尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱在德國的一項(xiàng)IIb期多中心臨床研究中顯示了較好的療效（總生存時(shí)間由6.0個(gè)月延長到8.6個(gè)月），尤其是對EGFR高表達(dá)和KRAS野生型的局部進(jìn)展或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人（1年生存率分別達(dá)到36.4%和53.8%），但結(jié)果仍有待III期臨床研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。

NO2~免疫治療：PD-1單抗帕博麗珠單抗對高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或缺失錯(cuò)配修復(fù)（dMMR）的腫瘤病人具有較好的療效。目前推薦用于具有MSI/MMR分子特征的合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人，但需要高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

2 美國~NCCN指南

Ø美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)~NCCN

NCCN是一個(gè)非營利聯(lián)盟組織，由28個(gè)從事病患護(hù)理、研究和教育工作的一流癌癥中心組成。NCCN在亞洲十分活躍，有200,000多位注冊腫瘤學(xué)專家，2017年NCCN指南®下載超過700,000次。指南記載注重實(shí)證、講求共識(shí)的管理方案，確保病患者獲得產(chǎn)生最佳效果的預(yù)防、診斷、治療和支持服務(wù)。

圖2：NCCN官網(wǎng)（https://www.nccn.org/）

Ø《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)胰腺癌臨床實(shí)踐指南》（2020 V1）

NO1~系統(tǒng)治療的一般原則：系統(tǒng)化療用于胰腺癌所有分期，包括新輔助治療(可切除或交界性可切除)、輔助治療和局部晚期、轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性疾病的一線治療或序貫治療。

表1：PANC-F（1/7）

NO2~輔助治療：

1）CONKO001試驗(yàn)證明術(shù)后應(yīng)用吉西他濱輔助化療與單純手術(shù)切除術(shù)后觀察相比，可以顯著提高無病生存期和總生存期；

2）ESPAC-3研究并沒有發(fā)現(xiàn)術(shù)后應(yīng)用5-FU/亞葉酸鈣對比吉西他濱對總體生存有顯著性影響，接受輔助5-FU/亞葉酸鈣輔助治療組和吉西他濱輔助治療組的的平均生存期分別為23.0個(gè)月和23.6個(gè)月；

3）ESPAC-4研究數(shù)據(jù)支持吉西他濱聯(lián)合卡培他濱(1660mg·m-2·d-1，d1～21，每4周1個(gè)療程)優(yōu)于吉西他濱單藥；

4）吉西他濱為基礎(chǔ)的化療一般多與5-FU為基礎(chǔ)的化放療聯(lián)合序貫應(yīng)用；

5）RTOG97-04研究比較了術(shù)前與術(shù)后5-FU放化療對比術(shù)前與術(shù)后吉西他濱化放療，未發(fā)現(xiàn)顯著性差異；

6）推薦術(shù)后輔助治療用于術(shù)前未接受過新輔助治療的患者。對于術(shù)前接受過新輔助治療的患者，輔助治療的選擇取決于新輔助治療的反應(yīng)和其他相關(guān)的臨床考慮因素。

表2：PANC-F（2/7）

NO3~局部晚期疾病一線治療：

1）根據(jù)一般狀況，對于適合的局部晚期患者，可以考慮在放療前(放化療或SBRT)給予單藥或聯(lián)合化療作為初始治療；

2）在放化療開始前需要對患者血液學(xué)和非血液學(xué)毒性是否已經(jīng)恢復(fù)進(jìn)行評價(jià)。

表3：PANC-F（3/7）

NO4~轉(zhuǎn)移性疾病一線治療：已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者一般不適合放療，除非姑息治療需要。

表4：PANC-F（4/7）

NO5~局部晚期/轉(zhuǎn)移性疾病二線治療和復(fù)發(fā)性疾病的治療。

表5：PANC-F（5/7）

3 指南推薦的3大藥物

Ø伊立替康/伊立替康脂質(zhì)體

伊立替康是一種半合成的喜樹堿衍生物，主要作用是可以特異性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，干擾DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性，于1998年獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于標(biāo)準(zhǔn)化療方案失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療，目前，已應(yīng)用于胃癌、胰腺癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌等的治療。

2011年，一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFIRINOX方案較吉西他濱單藥能顯著提高轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者生存率和反應(yīng)率。2016年ASCO推薦，對于晚期胰腺癌治療，F(xiàn)OLFIRINOX方案成為PS＜1分的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線化療首選方案。然而，標(biāo)準(zhǔn)的FOLFIRINOX方案化療所帶來的相關(guān)不良反應(yīng)如中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、腹瀉、周圍神經(jīng)病變等發(fā)生率較高，使部分患者因毒性而降低化療劑量，甚至中斷化療。

另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，評價(jià)伊立替康脂質(zhì)體單藥或聯(lián)合治療吉西他濱治療失敗后的胰腺導(dǎo)管腺癌，共417例患者入組，結(jié)果伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5-Fu、亞葉酸鈣治療組的中位生存時(shí)間為6.1個(gè)月，伊立替康脂質(zhì)體單藥治療組與伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5-Fu、亞葉酸鈣治療組的中位生存時(shí)間相近。

Ø吉西他濱

吉西他濱（GEM）是一種人工合成的胞嘧啶核苷衍生物，主要作用于S期，最終引起細(xì)胞凋亡。GEM的半衰期為32～94min，體內(nèi)代謝為無活性的雙氟脫氧尿苷，99％經(jīng)尿排泄。2020版NCCN指南指出：GEM在多種腫瘤中有明確治療作用，除胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌外，也是乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮癌、膀胱癌、膽囊膽管癌和惡性胸膜間皮瘤的一線化療方案。

其中，用于局部進(jìn)展期胰腺癌化療的方案有：GEM＋白蛋白紫杉醇、GEM＋埃羅替尼、GEM＋卡培他濱、GEM＋順鉑、GEM單藥使用。對于轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療，選用GEM＋白蛋白紫杉醇、GEM＋埃羅替尼、GEM＋卡培他濱、GEM＋順鉑、GEM單藥。針對胰腺癌二線化療，可使用GEM＋白蛋白紫杉醇、GEM＋埃羅替尼、單獨(dú)使用GEM和GEM＋順鉑。

Ø厄洛替尼

厄洛替尼屬于EGFR-TKI，主要通過與磷酸腺苷競爭結(jié)合至EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶功能域，抑制受體自磷酸化而阻止下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，加速細(xì)胞凋亡，抑制血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。

厄洛替尼是目前為止唯一同時(shí)列入胰腺癌NCCN指南及《胰腺癌綜合診治中國專家共識(shí)》的口服靶向治療藥物。NCIC-CTG研究入組了569例晚期胰腺癌患者，隨機(jī)分入吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼及吉西他濱聯(lián)合安慰劑組。兩組的mOS為6.24個(gè)月和5.91個(gè)月（P=0.038），1年生存率分別為23%和17%（P=0.023）。進(jìn)一步的亞組分析顯示療效與EGFR狀態(tài)無關(guān)，但與皮疹程度有關(guān)，0級、l級、2級及以上皮疹患者的mOS分別為5.3、5.8、10.5個(gè)月，1年生存率分別為16%、9%、43%。所以該試驗(yàn)雖然實(shí)際延長生存時(shí)間僅10d左右，但從統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示化療聯(lián)合靶向治療延長了生存時(shí)間。隨后Stepanski等進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析顯示，在吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼組中，出現(xiàn)2級及以上皮疹患者的生存期和僅出現(xiàn)1級皮疹或無皮疹患者的mOS分別為7.58個(gè)月和5.03個(gè)月（P=0.0339），mPFS分別為2.37月和2.04月（P=0.0485），從而進(jìn)一步提示2級及以上皮疹可能是預(yù)測厄洛替尼治療受益人群的一個(gè)指標(biāo)。

一項(xiàng)厄洛替尼用于二線治療的Ⅱ期臨床研究收治了30例吉西他濱治療失敗的進(jìn)展期胰腺癌患者，給予卡培他濱聯(lián)合厄洛替尼治療。研究結(jié)果顯示，約10％的腫瘤患者出現(xiàn)部分緩解，另17％的患者血清CA19-9降低超過50％，入組患者的mOS達(dá)6.5個(gè)月。

但上述方案對進(jìn)展期胰腺癌患者的療效尚未獲隨機(jī)臨床研究結(jié)果的支持。厄洛替尼單藥，厄洛替尼聯(lián)合其他化療方案如GEMOX、GP方案，或厄洛替尼聯(lián)合其他靶向藥物如索拉非尼治療進(jìn)展期胰腺癌的研究均以失敗告終。

參考：

1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

2. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

3. www.caca.org.cn

4. https://www.nccn.org

5. 《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》

6. 《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)胰腺癌臨床實(shí)踐指南》（2020 V1）

7. 藥渡數(shù)據(jù)

8. CNKI數(shù)據(jù)

原標(biāo)題：胰腺癌，國內(nèi)外指南推薦使用這些上市藥物！