文 | 宋艷

近期，由于新冠疫情的出現(xiàn)，春節(jié)期間全國(guó)大部分地區(qū)進(jìn)入一級(jí)緊急響應(yīng)，各地開(kāi)展封閉式管理，全國(guó)各地區(qū)返崗上班時(shí)間多次延后。很多朋友都反映，在家宅了這么長(zhǎng)時(shí)間，之前的褲子都穿不上了。

在家辦公久坐不動(dòng)、缺乏戶(hù)外運(yùn)動(dòng)、一日三餐的熱量就無(wú)法消耗，體重超重在所難免，也增加了人們罹患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)。

本期將講述如何有效地預(yù)防肥胖癥，并對(duì)常用的治療藥物以及在研品種進(jìn)行綜述。

肥胖癥流行病學(xué)

WHO將肥胖癥定為十大慢性病之一。肥胖癥與高血壓、高血脂、高血糖并稱(chēng)為“死亡四重奏”，可能成為21世紀(jì)的頭號(hào)殺手。每年至少有280萬(wàn)人死于超重或肥胖。肥胖曾經(jīng)與高收入國(guó)家有關(guān)，現(xiàn)在在低收入和中等收入國(guó)家也很普遍。因超重和肥胖引發(fā)的糖尿病、高血壓、心血管病等疾病人群逐年增加且呈年輕化趨勢(shì)。

全球發(fā)病率

根據(jù)WHO公布數(shù)據(jù)，自1975年以來(lái)，全球肥胖人數(shù)幾乎增加了兩倍。2016年全球18歲以上成人中超過(guò)19億超重，其中超過(guò)6.5億人為肥胖患者[1]。2016年，全球18歲及以上的成年人中有39%超重，13%為肥胖。全球超過(guò)3.4億5-19歲的兒童和青少年超重或肥胖。

1975年-2016年全球各國(guó)家肥胖患病情況詳見(jiàn)WHO官方數(shù)據(jù)網(wǎng)站[2]，全球肥胖人群分布見(jiàn)下圖。

圖1 世界肥胖人群分布

數(shù)據(jù)來(lái)源：WHO數(shù)據(jù)庫(kù)

如圖所示，全球肥胖癥高患病地區(qū)包括美國(guó)以及地中海地區(qū)國(guó)家如伊拉克、土耳其埃及、利比亞等國(guó)家。

據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（Centers for Disease Contro1l and Prevention, CDC）數(shù)據(jù)顯示[3]，2015~2016年，美國(guó)肥胖癥患病率為39.8%，影響約9330萬(wàn)美國(guó)成年人。

中國(guó)發(fā)病率

WHO數(shù)據(jù)顯示，2016年中國(guó)肥胖癥患病率約為6.2%[2]。此外，2016年《柳葉刀》（Lancet）發(fā)表了全球成年人體重調(diào)查報(bào)告[4]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球成人肥胖人口已經(jīng)超過(guò)健康者，而中國(guó)超越美國(guó)，成為全球肥胖人口最多的國(guó)家。其中，中國(guó)男性肥胖人數(shù)4320萬(wàn)人，女性肥胖人數(shù)4640萬(wàn)人，高居世界第一。

據(jù)此推算，目前中國(guó)約有1億人患有肥胖癥。

調(diào)研近三年國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，尚缺乏大范圍權(quán)威的肥胖流行病學(xué)調(diào)查。

中國(guó)健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（China Healthand NutritionSurvey，CHNS）的數(shù)據(jù)顯示[5]，從1993年至2009年的17年間，成年人超重/肥胖的患病率從13.4%增加至26.4%，總體呈線性增長(zhǎng)；成年人腹型肥胖的患病率從18.6%增長(zhǎng)至37.4%，平均年增長(zhǎng)1.1%，顯著高于超重/肥胖的增長(zhǎng)速度。

根據(jù)國(guó)家體育總局、教育部發(fā)布的《2014年國(guó)民體質(zhì)監(jiān)測(cè)公報(bào)》[6]，雖然我國(guó)國(guó)民體質(zhì)總體水平有所增長(zhǎng)，但無(wú)論是青少年學(xué)生人群還是成年人、老年人人群中，超重、肥胖現(xiàn)象仍然呈持續(xù)增長(zhǎng)的勢(shì)頭。若以BMI值“24”為超重的界限，BMI值“28”為肥胖的界限，國(guó)民體質(zhì)監(jiān)測(cè)中各人群的超重率與肥胖率如圖所示。

圖2 2010年與2014年成年人與老年人超重率與肥胖率

圖3 2010年與2014年不同地區(qū)青少年（16~18歲）肥胖率

數(shù)據(jù)來(lái)源：《2014年國(guó)民體質(zhì)監(jiān)測(cè)公報(bào)》

肥胖癥的預(yù)防

肥胖癥的預(yù)防應(yīng)貫穿到日常生活中，具體分為飲食、運(yùn)動(dòng)、心理以及生活方式的調(diào)整。

飲食

限制能量的攝入量，使攝入量低于消耗量。

保證膳食營(yíng)養(yǎng)素平衡，多食蔬菜水果、避免過(guò)量食用碳水化合物和高脂肪食物、避免油炸食品。

養(yǎng)成科學(xué)、健康的飲食習(xí)慣，定時(shí)定量飲食、少食多餐。

運(yùn)動(dòng)

適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)計(jì)劃與合理的飲食相結(jié)合，并長(zhǎng)期堅(jiān)持，可以有效預(yù)防肥胖。

需根據(jù)自身實(shí)際情況，在專(zhuān)業(yè)人士指導(dǎo)下選擇選擇合適的運(yùn)動(dòng)方式及運(yùn)動(dòng)量，注意循序漸進(jìn)。

心理疏導(dǎo)

減肥期間注意關(guān)注自身精神狀態(tài)，必要時(shí)可求助專(zhuān)業(yè)醫(yī)生進(jìn)行心理疏導(dǎo)。

生活方式

養(yǎng)成良好的作息習(xí)慣、避免熬夜。

治療藥物及市場(chǎng)現(xiàn)狀

肥胖癥臨床治療藥物根據(jù)作用機(jī)制可分為三大類(lèi)：

中樞抑制食欲藥物

食欲由下丘腦腹內(nèi)側(cè)的飽中樞與下丘腦外側(cè)區(qū)的攝食中樞調(diào)節(jié)。兩個(gè)長(zhǎng)效減肥藥已被停用：利莫那班和西布曲明因?yàn)闀?huì)增加精神和血管疾病風(fēng)險(xiǎn)而被全球撤市。安非拉酮作為口服厭食藥被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于肥胖癥短期治療，但已不被指南推薦。其他中樞抑制食欲藥物有5-HT2C受體激動(dòng)劑、黑色素濃集激素受體1（MCHR1）拮抗劑等一些列新藥作為減肥藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但均無(wú)大樣本研究。

調(diào)節(jié)食欲的胃腸激素

腸降血糖素是一類(lèi)由腸道產(chǎn)生的與其他激素協(xié)同作用的、能增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素釋放作用的激素家族，部分腸降血糖素會(huì)影響攝食，如胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和胃泌素調(diào)節(jié)素（OXM）等。GLP-1由腸L細(xì)胞合成分泌，因DPP-IV的滅活作用，其半衰期僅1-2分鐘，而GLP-1類(lèi)似物半衰期明顯延長(zhǎng)，GLP-1類(lèi)似物Exenatide、Liraglutide作為2型糖尿病治療藥物已相繼上市，除了良好的血糖控制作用，在2型糖尿病患者中使用后能觀察到不同程度的體重減少。

此外，胰淀粉樣多肽（Amylin）為胰島β細(xì)胞分泌，其類(lèi)似物pramlintide已作為糖尿病胰島素治療的附屬治療藥物于2005年在美國(guó)上市，除了能改善血糖、減少胰島素用量，pramlintide被證實(shí)能適當(dāng)?shù)臏p少體重，且未發(fā)現(xiàn)有血壓改變、餐后低血糖現(xiàn)象。

作用于外周組織的藥物

這類(lèi)藥物針對(duì)兩方面的靶點(diǎn)：第一，作用于胃腸道減少脂肪吸收脂肪酶抑制劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體；第二，作用于脂肪組織，減少其脂肪合成，促進(jìn)脂肪水解。

脂肪酶抑制劑通過(guò)抑制胃腸道和胰腺的脂肪酶，減少飲食中脂肪的吸收。奧利司他（Orlistat）是目前市場(chǎng)上唯一的長(zhǎng)效減肥藥物。二代藥物賽利司他（Cetilistat）是新型的親脂性苯并噁嗪酮衍生物，已于2013年被FDA批準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)尚未上市。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLTs）能使葡萄糖逆濃度梯度的主動(dòng)運(yùn)輸同時(shí)伴隨著Na+順其濃度梯度向下轉(zhuǎn)運(yùn)，有兩個(gè)亞型：SGLT1和SGLT2，后者更適合成為治療的靶點(diǎn)，SGLT2抑制劑是目前糖尿病治療藥物發(fā)展的新方向。

下表為目前獲批治療肥胖癥的藥物。

表1 目前獲批治療肥胖癥的藥物

說(shuō)明：本列表不含上市后撤市藥物。

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡咨詢(xún)團(tuán)隊(duì)

如表所示，全球目前共有7個(gè)藥物獲批用于治療肥胖癥。實(shí)際上，在歷史上有多個(gè)藥物由于嚴(yán)重不良反應(yīng)上市后撤市。

據(jù)最新消息[7]，鹽酸氯卡色林（商品名為Belviq®）由于可能會(huì)導(dǎo)致用藥患者致癌風(fēng)險(xiǎn)增高，已于2020年2月在美國(guó)撤市。

另外，上市后撤市的藥物還包括西布曲明、利莫那班、芬佛拉明、苯丙醇胺等。西布曲明能引起心血管疾病的增加，而利莫那班能夠?qū)е乱钟艉妥詺⒌娘L(fēng)險(xiǎn)；1997年，F(xiàn)DA裁定芬氟拉明會(huì)導(dǎo)致心臟瓣膜嚴(yán)重受損，撤銷(xiāo)其上市許可，生產(chǎn)芬氟拉明的美國(guó)惠氏制藥公司向因此心臟受損的患者支付了高達(dá) 8.9 億美元的賠償款；2001年，食欲抑制劑苯丙醇胺被發(fā)現(xiàn)會(huì)引起出血性中風(fēng)等嚴(yán)重后果，CFDA（現(xiàn)NMPA）停止其在中國(guó)的銷(xiāo)售和使用。

目前在市藥物大多數(shù)為上市多年的老藥，近年并沒(méi)有新的作用機(jī)制創(chuàng)新藥獲批上市。在國(guó)內(nèi)，僅有奧利司他獲批上市。

由上述分析可知，與肥胖日益嚴(yán)峻的發(fā)病形勢(shì)形成鮮明對(duì)比的是低迷的減肥藥市場(chǎng)，雖然國(guó)外指南均將藥物治療作為體重控制與管理的重要輔助手段，但近年來(lái)上市的減肥藥大多市場(chǎng)表現(xiàn)平，甚至遭遇撤市。

臨床在研品種

將臨床用于治療肥胖癥的在研藥物整理如下表所示。

表2 肥胖癥臨床在研品種

如上表所示，目前全球共有38個(gè)用于治療肥胖癥的在研藥，其中大多數(shù)藥物處于臨床I-II期，僅3個(gè)藥物處于臨床III期，分別為Setmelanotide、Tirzepatide和Beinaglutide。

Setmelanotide是一款由Rhythm公司研發(fā)的first-in-class的寡肽類(lèi)黑素皮質(zhì)素-4受體（MC4R）激動(dòng)劑，用于罕見(jiàn)遺傳性肥胖癥，包括瘦素受體（LEPR）缺陷型和促黑素皮質(zhì)素（POMC）缺陷型肥胖癥，F(xiàn)DA此前授予其突破性療法認(rèn)定。臨床II期研究數(shù)據(jù)顯示，該藥物臨床療效顯著，可降低三名LEPR缺陷型肥胖癥患者的過(guò)渡飲食和體重，且藥物耐受性良好，沒(méi)有嚴(yán)重的不良事件報(bào)告[8]。

禮來(lái)（Eli Lilly）公司研發(fā)的Tirzepatide（替爾泊肽）是一種胃抑素受體（GIPR）和胰高血糖素樣肽（GLP1R）雙重激動(dòng)劑，用于治療肥胖癥。

Beinaglutide（貝那魯肽）是一種重組人胰高血糖素類(lèi)多肽-1（7-36），本質(zhì)上是一種腸促胰島素分泌肽，能促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)的胰島素的釋放并減少胰高血糖素的分泌，已在中國(guó)獲批用于治療II型糖尿病，商品名為誼生泰®。貝那魯肽由上海仁會(huì)生物制藥研發(fā)，目前在中國(guó)開(kāi)發(fā)肥胖癥的新適應(yīng)癥。目前，該藥在中國(guó)開(kāi)展輔助生活方式干預(yù)，治療成人超重/肥胖的臨床III期研究。

結(jié)語(yǔ)

肥胖癥作為十大慢性病之一，可引發(fā)糖尿病、高血壓、心血管疾病等，危害人類(lèi)健康。目前全球肥胖癥人數(shù)遞增，已有近10億及以上的肥胖患者。

目前全球獲批治療肥胖癥的藥物共7種，然而在減肥藥的歷史上，有多個(gè)藥物由于嚴(yán)重不良反應(yīng)被撤市，如剛剛在美國(guó)撤市的鹽酸氯卡色林（商品名為Belviq®），由于可能提高患者致癌風(fēng)險(xiǎn)，衛(wèi)材宣布將其撤出市場(chǎng)，并停止在美國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售。

盡管減肥藥撤市者眾多，但依然有38個(gè)臨床在研品種，其中有3個(gè)藥物處于臨床III期，分別為Setmelanotide、Tirzepatide和Beinaglutide。

雖然國(guó)外減肥藥的品種競(jìng)爭(zhēng)激烈，但國(guó)內(nèi)的減肥藥市場(chǎng)卻是奧利司他一枝獨(dú)秀，而且由于GLP-1受體激動(dòng)劑如利拉魯肽等新型減肥藥在國(guó)內(nèi)并未獲批肥胖癥，因此在短期之間，奧利司他仍將會(huì)占據(jù)國(guó)內(nèi)減肥藥市場(chǎng)的主導(dǎo)地位。

參考資料

[1] WHO：Obesityand overweight.https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

[2] Prevlance of obesity among adults, ages 18+, 1975-2016. http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/ncd/risk_factors/obesity/atlas.html

[3] http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/ncd/risk_factors/obesity/atlas.html

[4] Di C M, Bentham J, Stevens G A, et al.Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooledanalysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 millionparticipants[J]. Lancet, 2016, 387(10026): 1377.

[5] China Health and Nutrition Survey (CHNS)[DB/OL]. http://www.cpc.unc.edu/projects/china/data/datasets

[6] 國(guó)家體育總局.《2014年國(guó)民體質(zhì)監(jiān)測(cè)公報(bào)》.

（http://sports.china.com.cn/quanminjianshen/quanminjianshenbaogao/detail1_2015_11/18/472339.html

[7] 致癌風(fēng)險(xiǎn)高！FDA要求衛(wèi)材減肥藥氯卡色林撤市. https://www.sohu.com/a/372983750_120545254

[8] Rhythm PresentsPositive Initial Data for Setmelanotide in LepR Deficiency Obesity. https://ir.rhythmtx.com/news-releases/news-release-details/rhythm-presents-positive-initial-data-setmelanotide-lepr

原標(biāo)題：全球肥胖癥藥物研發(fā)進(jìn)展