諾華（Novartis）近日宣布，評估首創(chuàng)小干擾RNA（siRNA）降膽固醇藥物inclisiran治療成人高脂血癥的3項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。這3項(xiàng)試驗(yàn)均達(dá)到了主要終點(diǎn)，結(jié)果顯示：與安慰劑相比，inclisiran在2劑初始劑量后一年2次皮下注射治療能持久地、有效地降低LDL-C。3項(xiàng)試驗(yàn)中，inclisiran的安全性與安慰劑相似，耐受性良好。   目前，美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）正在對inclisiran的上市申請進(jìn)行審查，該藥用于接受最大耐受量降脂療法但LDL-C水平仍然升高的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患者。如果獲得批準(zhǔn)，inclisiran將成為siRNA類別中第一個(gè)也是唯一一個(gè)降膽固醇藥物。   inclisiran是一種首創(chuàng)的siRNA降膽固醇藥物，由The Medicines Company（TMC）制藥公司研制。諾華于2019年11月宣布以94億美元將TMC收購，這筆交易已于2020年1月成功完成。諾華首席執(zhí)行官Vas Narasimhan此前表示：“收購TMC公司和incisiran，讓諾華擁有了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會，可以用類似疫苗的方法，為治療全球首要的死亡和致殘?jiān)蜷_辟新的篇章。”   在接受當(dāng)前護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療但沒有達(dá)到低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）治療目標(biāo)并且仍然面臨著心血管事件重大風(fēng)險(xiǎn)的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或家族性高膽固醇血癥（FH）患者中，存在著真實(shí)的未滿足醫(yī)療需求。inclisran是一種獨(dú)特的皮下給藥方案，每年2次，與常規(guī)醫(yī)療保健醫(yī)生（HCP）訪視無縫結(jié)合，可改善ASCVD或FH患者的依從性，并改善患者的預(yù)后。 ——ORION-10研究和ORION-11研究：分別在ASCVD患者（ORION-10研究）、ASCVD或ASCVD風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)量的患者（ORION-11）中開展，這些患者盡管接受最大耐受劑量降脂療法但仍具有升高的LDL-C水平。研究中，患者被隨機(jī)分配，在接受其現(xiàn)有的最大耐受劑量降脂療法的同時(shí)，接受inclisiran（300mg劑量，第0、3個(gè)月各一次、之后每6個(gè)月一次皮下注射）或安慰劑，治療18個(gè)月。   結(jié)果顯示，在ORION-10和ORION-11研究中：（1）在治療第17個(gè)月，inclisiran治療組經(jīng)安慰劑校正后的LDL-C水平分別降低52%、50%；（2）從治療第3個(gè)月至第18個(gè)月，inclisiran治療組經(jīng)安慰劑校正后的LDL-C水平分別降低54%、49%。（3）治療過程中出現(xiàn)的不良事件，inclisiran組與安慰劑組總體相似。   ——ORION-9研究：在雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者中開展，這些患者盡管接受最大耐受劑量降脂療法但仍具有升高的LDL-C水平。HeFH是一種罕見的遺傳性疾病，可引起高水平LDL-C并導(dǎo)致ASCVD的早期發(fā)病。該研究中，研究中，患者被隨機(jī)分配，在接受其現(xiàn)有的最大耐受劑量降脂療法的同時(shí)，接受inclisiran（300mg劑量，第0、3個(gè)月各一次、之后每6個(gè)月一次皮下注射）或安慰劑，治療18個(gè)月。   結(jié)果顯示：（1）在治療第17個(gè)月，inclisiran治療組經(jīng)安慰劑校正后的LDL-C水平降低了50%；（2）治療第3個(gè)月至第18個(gè)月，inclisiran治療組經(jīng)安慰劑校正后的LDL-C水平降低了45%；（3）所有FH基因型的LDL-C均顯著降低。（4）治療過程中出現(xiàn)的不良事件，inclisiran組和安慰劑組總體相似。 inclisiran是小干擾RNA（siRNA或sir-nah）類別中的第一種降膽固醇療法，靶向前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9），這是人體調(diào)節(jié)LDL-C的關(guān)鍵機(jī)制。PCSK9蛋白可降低肝臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公認(rèn)為心血管疾?。–VD）的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。PCSK9靶點(diǎn)提供了一種全新的治療模式來對抗LDL-C，被視為他汀類（如立普妥）之后降脂領(lǐng)域取得的最大進(jìn)步。   截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的單克隆抗體藥物獲批上市，分別為安進(jìn)的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent。與單抗類PCSK9抑制劑藥物不同，作為一款RNAi藥物，inclisiran通過直接關(guān)閉肝臟中PCSK9蛋白的產(chǎn)生發(fā)揮作用。inclisiran是一種siRNA，利用人體RNA干擾的自然過程，與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低mRNA水平、阻止肝臟產(chǎn)生PCSK9蛋白，從而增強(qiáng)肝臟從血液中清除LDL-C的能力，并實(shí)現(xiàn)降低LDL-C水平。   目前，inclisiran正處于III期臨床開發(fā)，評估每年2次給藥治療降低LDL-C的能力。inclisiran由Alnylam制藥公司利用其專有的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)ESC-GalNAc共軛技術(shù)開發(fā)，該技術(shù)可對RNA片段進(jìn)行GalNAc化學(xué)修飾，提高穩(wěn)定性并促進(jìn)藥物的肝臟靶向遞送。The Medicines Company（TMC）與Alnylam簽訂了許可及合作協(xié)議，獲得了inclisiran的全球開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。   盡管滯后于其他PCSK9抑制劑，但inclisiran維持期每年只需二次皮下給藥的治療便利性，使其在降膽固醇藥物市場具有很好的市場滲透機(jī)會。瑞士信貸此前預(yù)測，inclisiran在2024年的全球年銷售額將達(dá)到11.3億美元。   原文出處：Novartis announces NEJM publication of three pivotal trials showing durable and potent efficacy of inclisiran, an investigational first-in-class siRNA cholesterol-lowering therapy