來(lái)自即刻藥聞

4月14日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布將啟動(dòng)一項(xiàng)隨機(jī)、全球臨床試驗(yàn)，以評(píng)估Calquence(acalabrutinib)在治療COVID-19感染伴隨過(guò)度免疫應(yīng)答（細(xì)胞因子風(fēng)暴）重癥患者的潛力。試驗(yàn)設(shè)計(jì)基于有力的科學(xué)證據(jù)，支持布魯頓酪氨酸激酶(BTK)通路在炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生中的作用，并基于令人鼓舞的早期臨床數(shù)據(jù)。Calquence是新一代高選擇性BTK抑制劑，目前用于治療某些類(lèi)型的血癌。

這項(xiàng)名為CALAVI的試驗(yàn)是基于Calquence的早期臨床數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)表明BTK抑制引起的炎癥減少似乎可以降低COVID-19誘導(dǎo)的呼吸窘迫嚴(yán)重程度。該試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)在最佳支持治療(BSC)中添加Calquence的有效性和安全性，以降低具有危及生命的COVID-19癥狀患者的死亡率和輔助通氣需求。

CALAVI是一項(xiàng)大型、隨機(jī)化、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、全球性的臨床試驗(yàn)，采用兩部分以患者為中心的設(shè)計(jì)，旨在評(píng)價(jià)Calquence聯(lián)合BSC與BSC單藥治療呼吸道并發(fā)癥住院患者的療效和安全性。該臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以創(chuàng)紀(jì)錄的時(shí)間快速開(kāi)發(fā)出，以加速數(shù)據(jù)采集和分析。第一部分是隨機(jī)分組(2:1)，評(píng)價(jià)了在非重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的COVID-19住院患者中，與BSC單藥相比，BSC加用Calquence。第二部分評(píng)估了ICU中伴有更嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的患者隊(duì)列中，BSC加用Calquence。主要終點(diǎn)指標(biāo)為輔助通氣的使用或死亡。CALAVI試驗(yàn)預(yù)計(jì)未來(lái)幾天將在美國(guó)和歐洲幾個(gè)國(guó)家開(kāi)始招募。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)的Wyndham H.Wilson博士將作為試驗(yàn)的主要研究者，Louis M. Staudt博士將擔(dān)任高級(jí)研究員。

阿斯利康腫瘤學(xué)研發(fā)執(zhí)行副總裁José Baselga說(shuō)：“通過(guò)這項(xiàng)試驗(yàn)，我們正在響應(yīng)科學(xué)界的新穎見(jiàn)解，并希望證明在最佳支持治療中加入Calquence可以減少將患者置于呼吸機(jī)邊上的需求，提高他們的生存幾率。這是阿斯利康歷史上任何臨床試驗(yàn)中啟動(dòng)最快的一次。”美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)淋巴惡性腫瘤科主任Louis M. Staudt博士說(shuō)：“考慮到BTK蛋白在調(diào)節(jié)炎癥中的作用，用acalabrutinib抑制BTK有可能為晚期COVID-19肺病患者提供臨床獲益。與所有新的治療方法一樣，有必要從臨床試驗(yàn)中收集數(shù)據(jù)，以便了解患者的最佳和最安全的治療方案。”

Calquence是下一代選擇性BTK抑制劑。Calquence與BTK共價(jià)結(jié)合，從而抑制其活性。在B細(xì)胞中，BTK信號(hào)導(dǎo)致B細(xì)胞增殖、運(yùn)輸、趨化和粘附所必需的通路活化。Calquence(acalabrutinib)在美國(guó)和其他幾個(gè)國(guó)家獲批用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)成人患者，此外，Calquence適用于美國(guó)和其他幾個(gè)國(guó)家至少接受過(guò)一次既往治療的套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)成人患者。

在肺巨噬細(xì)胞中，BTK是產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和趨化因子包括TNFa、IL-6、IL-10和MCP-1等的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。BTK抑制減少了這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生，因此，是減少COVID-19呼吸道并發(fā)癥的一個(gè)有前景的策略。有證據(jù)表明，BTK依賴(lài)性巨噬細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)可能是SARS-COV-2過(guò)度炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，并在COVID-19肺炎和ARDS中發(fā)揮作用。在巨噬細(xì)胞中，TLR3、TLR7和TLR8可識(shí)別來(lái)自病毒如SARS-COV-2的單鏈RNA，并通過(guò)BTK依賴(lài)性激活NF-kB和IRF3啟動(dòng)信號(hào)，觸發(fā)多種炎性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。為了支持BTK抑制的作用，在淋巴惡性腫瘤患者中BTK的治療性抑制導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和趨化因子減少。在小鼠流感模型中也觀察到了類(lèi)似的結(jié)果，BTK抑制劑也降低了這些炎癥介質(zhì)，使小鼠免于致死性急性肺損傷。

參考資料:

[1] AstraZeneca initiates CALAVI clinical trial with Calquence against COVID-19. Retrieved 2020-04-14, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/astrazeneca-initiates-calavi-clinical-trial-with-calquence-against-covid-19.html

原標(biāo)題：阿斯利康抗癌藥用于COVID-19初現(xiàn)療效，將啟動(dòng)大型臨床試驗(yàn)