維生素C與癌癥治療

早在三十年代就有人建議維生素C有抗癌作用。七十年代初大科學(xué)家鮑林開始專研維生素C，除了倡導(dǎo)使用大劑量維生素C來促進(jìn)健康長壽、預(yù)防普通感冒，鮑林還提出了使用超高劑量維生素C治療癌癥的可能性。他和英國醫(yī)生Cameron一起使用高劑量維生素C輸液輔助治療晚期癌癥病人。這項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)有100晚期癌癥病人參加，這些病人除了他們即定的標(biāo)準(zhǔn)治療外還增加通過輸液給予病人10克/每天維生素C。連續(xù)輸液十天后改用口服10/每天維生素C，對(duì)照組則是1000使用標(biāo)準(zhǔn)化療的晩期癌癥病人。這里晚期癌癥病人定義為醫(yī)生診斷的不可治療晚期癌癥（untreatable terminal cancer patients)。他們的結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上外加超高劑量維生素C可以延長晚期病人的生命大約4.2倍，平均比對(duì)照組多活300天或者更長。在維生素C治療的組中22%的終端晚期病人成活超過一年，而對(duì)照組中成活超過一年的只有0.4%。這項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果發(fā)表在PNAS上。

最初鮑林的結(jié)果很鼓舞人心，很快梅奧診所（Mayo clinic)用維生素C進(jìn)行了雙盲臨床實(shí)驗(yàn)。這項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)招募了150人，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上治療組給予口服10克/每天維生素C、對(duì)照組給予10克/每天乳糖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素C組并不比對(duì)照組癌癥進(jìn)展減慢成活時(shí)間更長。梅奧的結(jié)果發(fā)表在最權(quán)威的醫(yī)學(xué)雜志新英格蘭醫(yī)學(xué)上。鮑林和梅奧對(duì)維生素C治療癌癥的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)生了激烈的爭執(zhí)，互相責(zé)怪對(duì)方臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有問題。鮑林指責(zé)梅奧臨床實(shí)驗(yàn)僅通過口服給藥，血液濃度達(dá)不到治療濃度。并且病人選擇上也有問題，治療組和對(duì)照組只是選擇了癌癥分期一致的病人，而不是終端晚期病人。梅奧指責(zé)鮑林臨床實(shí)驗(yàn)不嚴(yán)格、不是隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，主觀上挑選了治療組的病人比對(duì)照組癌癥惡化程度低。鮑林不是醫(yī)生，觀察性臨床實(shí)驗(yàn)確實(shí)也設(shè)計(jì)得不夠嚴(yán)謹(jǐn)。最終醫(yī)學(xué)界站在梅奧的一邊，否認(rèn)維生素C治療癌癥。鮑林與梅奧在維生素C上的爭執(zhí)持續(xù)了二十多年，直到鮑林去逝。鮑林對(duì)此可能死不冥目。

鮑林真的錯(cuò)了嗎？近幾年對(duì)維生素C的一些基礎(chǔ)研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)鮑林有可能是對(duì)的。梅奧的那個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的確存在鮑林指出的問題，梅奧的臨床實(shí)驗(yàn)通過口服給藥不能達(dá)到治療的藥理濃度。我們?cè)诘谌糠葜v過維生素C在體內(nèi)濃度的調(diào)節(jié)，口服攝入濃度與血液峰值不呈直線正相關(guān)、即便每4小時(shí)口服4克每天總攝入量18克可以達(dá)到的血液峰值只有39毫克/升。小鼠實(shí)驗(yàn)觀察到靜脈輸液可以讓血液濃度高達(dá)500多毫克/升，是口服給藥可達(dá)到的濃度的100倍。鮑林的臨床實(shí)驗(yàn)是首先輸液給藥十天后才繼續(xù)口服給藥，梅奧臨出門床實(shí)驗(yàn)沒有輸液給藥這一步、完全是口服給藥。另外現(xiàn)在知道高劑量維生素C只是選擇性殺死某些種類癌細(xì)胞，特別是那些生長速度快、有KRAS和KRAF癌基因活化突變的腫瘤，對(duì)沒有癌基突變的腫瘤殺傷力有限或沒有殺傷力。在七八十年代鮑林和梅奧進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的時(shí)代還沒有現(xiàn)在的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，所以當(dāng)時(shí)的臨床實(shí)驗(yàn)也沒有選擇對(duì)應(yīng)的癌癥病人。鮑林的臨床實(shí)驗(yàn)選擇終端晚期病人，有KRAS和KRAF基因突變的病人比例可能更高。

維生素C怎樣選擇性殺死癌細(xì)胞？

維生素C選擇性殺死癌細(xì)胞不是利用我們所知道的還原態(tài)維生素C( L-ascorbate acid)的抗氧化特質(zhì)，相反是利用氧化態(tài)維生素C(dehydroascorbate acid or DHA)的促氧化特質(zhì)。這里維生素C是一種前藥(prodrug)，進(jìn)入身體后在細(xì)胞間質(zhì)被氧化成為氧化態(tài)維生素C、氧化態(tài)維生素C才是殺死癌細(xì)胞的有效成份。氧化態(tài)維生素C通過細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)泵選擇性進(jìn)入癌細(xì)胞，然后消耗掉細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽、造成細(xì)胞中大量過氧化氫。過氧化氫進(jìn)一步與鐵反應(yīng)產(chǎn)生殺傷力更強(qiáng)的羥氧自由基，破壞DNA和蛋白質(zhì)、導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

2015年發(fā)表在科學(xué)雜志上一篇文章題目為：維生素C通過改變GAPDH活性選擇性殺死KRAS和KRAF突變的直腸癌細(xì)胞（Vitamin C Selectively Kills KRAS and KRAF Mutation Colorectal Cancer by Targeting GAPDH) 。這篇文章通過細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)很好的闡釋了為什么維生素C能選擇性殺死癌細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞沒影響。另一篇2020年五月發(fā)表在自然通信上的文章（Synergistic Effect of Fasting-Minicking Diet and Vitamin C Against KRAS Mutated Cancer) 再次驗(yàn)證維生素C能夠選擇性殺死有KRAS突變的癌細(xì)胞。

維生素C能夠選擇性殺死含有KRAS和KRAF突變的癌細(xì)胞是因?yàn)檫@些癌細(xì)胞的葡萄依賴性。KRAS突變是最常見的一種癌基因活化突變、在肺癌和直腸癌中最常見，有KRAS突變的腫瘤比沒有的惡化更快預(yù)后更差。含有KRAS突變的癌細(xì)胞因?yàn)樯L很快，變得嚴(yán)重依賴于葡萄糖產(chǎn)生能量ATP，因此這些癌細(xì)胞膜上有很高的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)泵GLUT1表達(dá)。我們?cè)谇懊娴谌糠葜v過，GLUT1除了轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖外也可以轉(zhuǎn)運(yùn)氧化態(tài)維生素C進(jìn)入細(xì)胞。在正常生理?xiàng)l件下血液中的葡萄糖濃度比氧化態(tài)維生素C高很多，所以進(jìn)入正常細(xì)胞內(nèi)的氧化態(tài)維生素C可以忽略不計(jì)。但是當(dāng)癌細(xì)胞帶有像KRAS或KRAF這樣的突變時(shí)這些癌細(xì)胞就會(huì)上調(diào)GLUT1表達(dá)量，上調(diào)的GLUT1使氧態(tài)的維生素C選擇性進(jìn)入癌細(xì)胞。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)觀察到增加細(xì)胞培養(yǎng)液中維生素C的濃度和減少葡萄糖的濃度都可以增加氧化態(tài)維生素C進(jìn)入癌細(xì)胞。這里維生素C在細(xì)胞培養(yǎng)液中被空氣中所含的氧氧化，然后經(jīng)GLUT1轉(zhuǎn)運(yùn)泵進(jìn)入細(xì)胞。如果在細(xì)胞培養(yǎng)液中加入還原度劑、讓維生素C不能被氧化成為氧化態(tài)，在細(xì)胞內(nèi)就檢測不到氧化態(tài)的維生素C。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過間歇性禁食降低血糖濃度、同時(shí)IV輸液給予高劑量維生素C，對(duì)殺死帶有KRAS突變的癌組織效果最好。這些實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，維生素C之所以能選擇性殺死有KRAS突變的癌細(xì)胞完全依賴于氧化態(tài)維生素C的作用。氧化態(tài)維生素C分子進(jìn)入癌細(xì)胞后會(huì)被細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽還原成還原態(tài)的維生素C，而谷胱甘肽本身則變成了氧化態(tài)。如果氧化了的谷胱甘肽沒有被NADPH還原再生，隨著谷胱甘肽的下降細(xì)胞內(nèi)清除活性氧自由基的能力也下降、細(xì)胞中過氧化氫（H2O2)的濃度隨之升高。過氧化氫是細(xì)胞代謝活動(dòng)中產(chǎn)生的一種活性氧自由基，在正常情況下過氧化氫會(huì)被谷胱甘肽還原成水而失去活性氧自由基的作用。如果沒有被還原，過氧化氫會(huì)直接損傷蛋白質(zhì)和DNA。更嚴(yán)重的是過氧化氫如果遇到鐵離子會(huì)發(fā)生芬頓反應(yīng)(Fenton reaction )，產(chǎn)生破壞性最強(qiáng)的羥氧自由基(hydroxy radicals)，對(duì)DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂肪都有強(qiáng)大破壞力，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。通過鐵和過氧化物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡也稱為鐵死亡(Ferroptosis)，是一種區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型的細(xì)胞程序性死亡方式。維生素C選擇性殺死癌細(xì)胞的機(jī)制部分是通過鐵死亡實(shí)現(xiàn)的。

維生素C選擇殺性殺死KRAS和KRAF突變的癌細(xì)胞的另一個(gè)機(jī)制通過加劇癌細(xì)胞內(nèi)能源危機(jī)。在KRAS和KRAF突變的癌細(xì)胞中能量主要依賴糖酵解途徑(glycolysis)氧化葡萄糖產(chǎn)生，如果葡萄糖短缺可用于戊糖磷酸化途徑生產(chǎn)NADPH的葡萄糖就減少。我們?cè)诘诙糠葜v過NADPH是細(xì)胞中抗氧化的源泉，NADPH不足本身已經(jīng)造成癌細(xì)胞內(nèi)的氧化壓力很高。加上氧化態(tài)維生素C通過GLUT1進(jìn)入癌細(xì)胞、將光谷胱甘肽上的氫搶奪一空，失去氫的谷胱甘肽又會(huì)逼著生產(chǎn)NADPH的戊糖磷酸化途徑開工，使癌細(xì)胞陷于絕境。如果將不多的葡萄糖用于生產(chǎn)NADPH，癌細(xì)胞就會(huì)因?yàn)闆]有葡萄糖合成ATP而餓死。而如果不開工生產(chǎn)NADPH， 活性氧自由基就會(huì)暴棚。細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大量氧化態(tài)維生素C進(jìn)入癌細(xì)胞后消耗掉癌細(xì)胞中本來就不足的谷脫甘肽資源，結(jié)果是活性氧自由基大增?；钚匝踝杂苫鶕p傷蛋白質(zhì)，會(huì)使糖酵解通道上的酶GADPH失活、導(dǎo)致葡萄糖不能被完全氧化生產(chǎn)ATP。同時(shí)活性氧自由基損傷DNA，修復(fù)DNA需要消耗掉NAD+。NAD+是線粒體產(chǎn)生能量必需的輔酶，GADPH酶失活加上NAD+缺乏嚴(yán)重影響ATP生產(chǎn)。沒有ATP提供能量，癌細(xì)胞必然死于能源危機(jī)。

這些最新的關(guān)于維生素C治療癌癥的機(jī)制會(huì)鼓勵(lì)啟動(dòng)新一輪臨床實(shí)驗(yàn)，希望精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有助于選擇病人和更好的臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。在ClinicTrials.gov上已經(jīng)有超過100個(gè)注冊(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)釆用高劑量維生素C與化療結(jié)合治療各種癌癥，如果臨床實(shí)驗(yàn)成功維生素C會(huì)成為最便宜最安全的一種癌癥輔助治療、造福人類。

維生素C與COVID-19

科學(xué)家們還沒有找到原因解釋為什么新冠病毒對(duì)大部份人只引起輕微的癥狀，而對(duì)另些人確是非常致命。年紀(jì)大和基礎(chǔ)病是目前觀察到的最大危險(xiǎn)因素，但也有不少年紀(jì)不太大也無基礎(chǔ)病的死亡例子。病毒誘導(dǎo)的免疫風(fēng)暴、呼吸衰竭、以及與敗血癥相似的器官衰竭是主要的致命原因。在沒有特效藥阻止病毒復(fù)制的情況下，如果能夠降低過度免疫反應(yīng)造成的器官損傷、讓機(jī)體有時(shí)間等候細(xì)胞免疫系統(tǒng)激活并產(chǎn)生足夠的中合抗體、最終將病毒從身體中清除，可能是降低COVID-19死亡率的有效途。維生素C作為最安全有效的抗氧化可以超大劑量使用、保護(hù)細(xì)胞和組織免受過度免疫反應(yīng)釋放的活性氧自由基損傷，很值得臨床醫(yī)生考慮和進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

多年前美囯弗杰尼州的急診科醫(yī)生Dr. Marik就開始用超大劑量維生素C與甾體激素聯(lián)合使用救治敗血癥危重病人。Dr. Marik的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)使用維生素C的敗血癥病人死亡率顯著降低、只有13%，而標(biāo)準(zhǔn)療法死亡率在40-50%之間。這種使用超高劑量維生素C 輔助治療敗血癥的方法又稱為Marik protocol。使用超高劑量維生素C輔助治療敗血癥在醫(yī)學(xué)界仍有很大爭議，有的醫(yī)生愛得要死、有的醫(yī)生堅(jiān)決不信，主要是缺乏很好設(shè)計(jì)的雙盲臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持。在武漢COVID-19暴發(fā)的早期，作者根據(jù)生物化學(xué)原理也曾向武漢的醫(yī)生建議過使用超大劑量維生素C救治危重病人。武漢中南醫(yī)院的Dr. Peng團(tuán)隊(duì)在二月中啟動(dòng)了超高劑量維生素C輔助治療COVID-19重癥的臨床實(shí)驗(yàn)(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04264533), 但這項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)要到今年九月份才揭曉結(jié)果。Dr. Peng團(tuán)隊(duì)四月初給出的初步觀察結(jié)果顯示輸液給予超高劑量維生素C明顯改善重癥患者癥狀，但是沒有發(fā)表具體數(shù)據(jù)。美國的新聞也報(bào)道，紐約州最大的醫(yī)療機(jī)構(gòu)Northwell Health 將高劑量維生素C作為治療COVID-19住院病人的標(biāo)準(zhǔn)療法已經(jīng)觀察到較好的效果，還沒有看到正式發(fā)表的臨床實(shí)驗(yàn)文章。另外新聞媒體上還報(bào)道了不少成功例案，例如聯(lián)合使用IL-6抗體和超高劑量維生素C成功挽回危重患者的生命，其中包括美國最先暴發(fā)COVID-19的華盛頓州Evergreen Health Medical Center 急診科醫(yī)生Dr. Ryan Padgett。

維生素C在免疫細(xì)胞中

白細(xì)胞是身體中維生素C濃度最高的細(xì)胞，特別是有吞噬病菌功能的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中維生素C濃度大概是血液濃度的60-100倍。免疫細(xì)胞中的維生素C主要是負(fù)責(zé)保護(hù)免疫細(xì)胞本身不受自己產(chǎn)生的活性氧自由基損傷。

在應(yīng)對(duì)細(xì)菌和病毒感染的免疫反應(yīng)中，具有吞噬功能的免疫細(xì)胞會(huì)迅速合成并大量釋放活性氧自由基、用于直接殺傷細(xì)菌和病毒，這一過程稱為呼吸暴（Respiratory burst）。呼吸暴由細(xì)胞膜上的NADPH 氧化酶完成，編碼這個(gè)酶的基因是NOX1。如果一個(gè)人的NOX1基因發(fā)生變異、失去了活性，免疫細(xì)胞就不能通過呼吸暴合成足夠的活性氧自由基。有這種基因缺陷的人會(huì)患免疫缺陷綜合癥，表現(xiàn)為特別容易被細(xì)菌和病毒感染?？梢娚a(chǎn)活性氧自由基是免疫系統(tǒng)重要的殺敵方式。呼吸暴產(chǎn)生的活性氧自由基一般限制在吞噬溶酶體(phagolysosome)內(nèi)，但是如果溶酶體破損、或者免疫吞噬細(xì)胞本身死亡，活性氧自由基就會(huì)外泄，除了損傷免疫細(xì)胞本身也會(huì)損傷臨近的組織器官。

免疫細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧化自由基除了直接殺死病菌外，也作為免疫細(xì)胞與其他細(xì)胞之間的通信信使促進(jìn)其他免疫細(xì)胞增生、并增加血管壁滲透，使更多免疫細(xì)胞可以穿過血管壁進(jìn)入組織、以捕獲殺傷組織和器官里的病菌。然而如果身體對(duì)入侵的病毒發(fā)生過度免疫反應(yīng)、誘發(fā)免疫風(fēng)暴，過量的自由基就會(huì)從免疫吞噬細(xì)胞釋放、造成血管壁過度滲透。過多免疫細(xì)胞浸潤到各組織器官，在殺傷病毒的同時(shí)也會(huì)殺傷正常細(xì)胞、造成多器官衰竭。如果過度免疫反應(yīng)得不到控制，病人還沒有等到自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生足夠的抗體最終清除病毒，就可能會(huì)死于過度免疫反應(yīng)造成的器官衰竭。這時(shí)如果體內(nèi)有高濃度的維生素C幫助抵擋一部分自由基，應(yīng)該會(huì)降低自由基對(duì)免疫細(xì)胞本身以及周圍組織的損傷。

為什么維生素C更好？

理論上，維生素C比同是抗氧化劑的維生素E和維生素A更適合用于抗擊新冠病毒誘導(dǎo)的免疫風(fēng)暴。

第一，維生素C是水溶性維生素、安全性更好。攝入的多余維生素C可以隨時(shí)從尿液排出，不會(huì)在身體組織中沉積。而維生素E和A則是脂溶性維生素，脂溶性維生素不能通過尿液排出、要通過肝臟分解后才能清除。過多攝入的脂溶性維生素會(huì)聚積在肝臟、造成肝中毒，所以基本上不可能使用大劑量。

第二，維生素C捕捉活性氧自由基的能力更強(qiáng)。免疫細(xì)胞釋放的活性氧自由基是親水性分子，維生素C恰好也是高水溶性分子，所以捕捉過度免疫反應(yīng)釋放的自由基更有效。而脂溶性維生素只能停留在脂蛋白微?；蚣?xì)胞膜上，與水溶性的活性氧自由基接觸面有限。同時(shí)維生素C具有還原維生素E的功能，大劑量輸入維生素C也保證了維生素E能夠被不斷還原再生、減低損耗，更好的保護(hù)細(xì)胞膜等脂質(zhì)分子不被活性氧自由基損傷。

第三，營養(yǎng)和藥用的工業(yè)合成維生素C是100%天然手性分子（L-ascorbate），而工業(yè)合成的維生素E （dl-alpha-tocopherol）是混合手性分子、其中只有1/8的分子與完全與天然手相一致。所以作為外源抗氧化劑，補(bǔ)充維生素C更安全。維生素C是以玉米淀粉為原料工業(yè)合成的，保持了天然維生素C 的手性，可以被人體完全吸收和代謝，在體內(nèi)可以被谷胱甘肽還原循環(huán)再生、安全性很好。并且維生素C價(jià)格超極便宜，大概15美元一磅。而天然的維生素E很貴，天然分子手相都是d-構(gòu)型。這種天然維生素E在麥芽油里含量最高，堅(jiān)果和黃豆油里也有一定含量。但是市場上作為保健品用的維生素E主要是以石油為原料工業(yè)合成的，稱為dl-型維生素E （dl-alpha-tocopherol)。其中天然手相的維生素E （dl-alpha-tocopherol）只占1/8，而其余7/8則是異構(gòu)體。雖然非天然手相的維生素E也有抗氧化功能，但是非天然手相的維生素E分子在體內(nèi)不能被對(duì)應(yīng)的酶正常代謝。如果大劑量攝入dl-型維生素E，可能會(huì)增加肝臟的解毒負(fù)擔(dān)以及其他副作用。

第四，維生素C可能有助于提高機(jī)體的應(yīng)激能力，這一條可能是很多醫(yī)生沒有想到。維生素C是合成單胺類神經(jīng)介質(zhì)的輔酶，同時(shí)也可以作為單胺氧化酶底物。身體中的單胺氧化酶負(fù)責(zé)降解單胺類大分子，包括作為神經(jīng)介質(zhì)的腎上腺素、多巴胺和五羥色胺等分子。如果攝入大劑量維生素C不但可以促進(jìn)單胺類神經(jīng)介質(zhì)合成同時(shí)也會(huì)競爭掉單胺氧化酶，腎上腺素和多巴胺等的氧化降解就會(huì)減慢、它們?cè)诮M織和血液中濃度就會(huì)增高。我們知道臨床上注射腎上腺素或多巴胺用于搶救敗血癥導(dǎo)致的休克，那么給身體大劑量維生素C可能也會(huì)間接提高身體中腎上腺素和多巴胺濃度，有助于身體的抗休克應(yīng)激反應(yīng)。

所有這些，都只是理論支持，有待臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。