2020年的進度條走到了50%，新冠病毒（SARS-CoV-2）已在全世界累計感染1000多萬人，造成50多萬人死亡。無疑，我們迫切需要開發(fā)有效的抗病毒療法。

頂尖學術期刊《細胞》在線發(fā)表的一篇最新研究論文中，一支國際研究小組通過分析新冠病毒“劫持”細胞蛋白質的具體過程，鑒定出可以抑制病毒活性的多種化合物，而這些化合物過去并不知道它們具有治療COVID-19的希望。鑒于其中有一些已經獲得FDA的批準，研究人員建議盡快在臨床試驗中測試這些藥物。

▲這項工作由歐洲分子生物學實驗室（EMBL）、美國加州大學舊金山分校（UCSF）、霍華德·休斯醫(yī)學研究所（HHMI）、法國巴斯德研究所、德國弗萊堡大學（University of Freiburg）等機構合作開展

面對這種全新的病毒，盡管在短短半年時間里，人們的認識已經有了許多突破，然而，我們對它如何利用人體細胞不斷復制、并感染更多細胞的過程，還存在許多未知。

越來越多的研究證據(jù)表明，新冠病毒的傳播有不同于其他同類病毒的特征。如果能搞清楚新冠病毒感染細胞的更多細節(jié)，就能更有針對性地找到對應策略，用于治療新冠疾病。這也正是此次研究工作的重要意義。

我們知道，病毒無法自行復制，必須靠其他生物（也就是宿主）來攜帶、復制并擴散到新的宿主。在這個過程中，病毒需要操縱宿主細胞內的蛋白質機器，來生產新的病毒顆粒。

研究人員指出，這種“劫持”宿主細胞的過程涉及一系列酶和其他蛋白質的活性變化。“磷酸化”就是一種重要的蛋白質活性調節(jié)方式，在細胞生長和死亡、細胞與細胞的信號交流等過程中扮演關鍵角色。具體來說，磷酸化指的是被稱為激酶的酶把一個磷酸基團加到目標蛋白質上，改變這種蛋白質的活性。

病毒會如何改變細胞內蛋白質的磷酸化模式，用來促進自身傳播？為了回答這一點，研究小組使用基于質譜的蛋白質組學方法評估被新冠病毒感染后的細胞，測量宿主蛋白質和病毒蛋白的變化。他們發(fā)現(xiàn)，與病毒相互作用的細胞蛋白質中，有12%的蛋白質發(fā)生了磷酸化的改變。其中，酪蛋白激酶II（CK2）和p38/MAPK信號通路的活化最有可能調節(jié)這些修飾過程。而這些結果提示，激酶是阻止病毒活性的潛在藥物靶點。

▲細胞感染新冠病毒后，活性上升（紅色）和下降（藍色）的激酶及其信號通路（圖片來源：參考資料[1]）

研究發(fā)現(xiàn)，在一系列激酶的連鎖作用下，新冠病毒感染導致細胞停留在細胞周期的某個節(jié)點。這意味著，“該病毒阻礙了細胞分裂，為病毒提供了一個相對穩(wěn)定和充裕的環(huán)境持續(xù)復制。”EMBL小組的負責人Pedro Beltrao博士解釋說。

更令人驚訝的一個現(xiàn)象是，新冠病毒不僅影響了細胞分裂，還會讓受感染的細胞改變形狀，長出了細長、分叉的絲狀偽足，它們就像細胞伸出的許多條“手臂”，幫助病毒“夠”到鄰近的細胞。研究人員猜測，細胞的結構變化有助于病毒感染更多細胞！

▲電鏡下顯示細胞絲狀偽足上的新冠病毒顆粒（圖片來源：參考資料[2]；Credit: Elizabeth Fischer, Microscopy Unit NIH/NIAID）

根據(jù)激酶活性的分析結果，研究人員們鑒定出了有抗病毒潛力的87種藥物和化合物。“激酶的結構特征使它們成為良好的藥物靶點。” Beltrao教授介紹，“針對我們鑒定出的幾種激酶，已經有一些開發(fā)出來的藥物，因此我們認為，臨床研究人員可以在試驗中測試這些藥物的抗病毒效果。”

在實驗室初步測試的藥物和化合物中，研究人員發(fā)現(xiàn)其中7種，包括silmitasertib（一款在研小分子抗癌藥）、吉瑞替尼（gilteritinib，已獲批治療白血?。┑劝邢蚣っ傅囊种苿┰趯嶒炛酗@示出了強有力的抗病毒活性。“我們希望在這項工作的基礎上，測試更多激酶抑制劑，同時找出更多可以有效干預COVID-19的機制和潛在療法。”UCSF的研究負責人Kevan Shokat教授說道。

另一位共同通訊作者Nevan Krogan教授表示：“數(shù)據(jù)驅動的藥物發(fā)現(xiàn)方法讓我們鑒定出一組新的藥物，單獨使用或是與其他藥物組合使用，有抗擊新冠的巨大潛力。如果這些藥物將終結疫情，我們會很高興。”

期待科學家們的努力，讓疫情盡快終結，這也是無數(shù)人對2020年下半年最大的心愿。

參考資料

[1] Mehdi Bouhaddou et al., (2020) Author links open overlay panelThe Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.034

[2] Existing drugs can prevent SARS-CoV-2 from hijacking cells. Retrieved June 30, 2020, from https://www.ebi.ac.uk/about/news/press-releases/existing-drugs-can-prevent-sars-cov-2-hijacking-cells