作者 |百子灣吳彥祖

一夜之間，創(chuàng)新腫瘤免疫療法再次搶占頭條，不過這次不再是PD-(L)1，而是CD47。

9月4日，天境生物(IMAB. NASDQ)和艾伯維(AbbVie)共同宣布就天境生物自主研發(fā)的創(chuàng)新CD47單抗lemzoprlimab(TJC4)的開發(fā)和商業(yè)化建立廣泛的全球戰(zhàn)略合作關(guān)系，天境生物將獲得總額19.4億美元的分期里程碑付款，以及未來全球銷售額中兩位數(shù)比例的分級特許權(quán)使用費。這一合作，成為中國創(chuàng)新藥行業(yè)又一里程碑式的事件。

半年前，吉利德(Gilead)宣布以總值49億美元收購了專注研發(fā)CD47通路抑制劑的生物技術(shù)公司Forty Seven(數(shù)字47的英文為forty-seven)。這是吉利德繼2017年以12億美元收購CAR-T療法研發(fā)企業(yè)Kite Pharma后的又一次較大規(guī)模收購。

以上兩起高值收購均具有較強的針對性，是艾伯維和吉利德分別從自體免疫和病毒感染向腫瘤治療領(lǐng)域切換的重要舉措，向全球市場透露了重要信號：靶向CD47通路的腫瘤免疫療法極具潛力。

CD47通路的機制

1957年，Burnet和Thomas提出“免疫監(jiān)視”假說，認(rèn)為免疫系統(tǒng)可以監(jiān)測和消除“外來”實體，以維持穩(wěn)態(tài)環(huán)境，包括表達各種腫瘤特異性和非腫瘤特異性抗原的惡性細胞。腫瘤免疫監(jiān)視是限制腫瘤生長的重要過程，巨噬細胞(macrophages)在識別和清除體內(nèi)腫瘤細胞中發(fā)揮了重要作用。T淋巴細胞和NK細胞是免疫系統(tǒng)的其他重要效應(yīng)細胞，在抗腫瘤免疫中也發(fā)揮著重要作用。在腫瘤浸潤的免疫細胞中，巨噬細胞和T淋巴細胞是占比最高的兩群細胞。

腫瘤細胞對免疫識別和清除的逃避行為依賴于多個過程，包括誘導(dǎo)免疫抑制腫瘤微環(huán)境和降低腫瘤細胞的免疫原性。腫瘤細胞免疫逃逸的一個關(guān)鍵機制是免疫抑制信號分子CD47的過表達。CD47是一種存在于多種不同細胞類型表面的糖基化的跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)包括氨基末端的胞外可變區(qū)、高疏水性跨膜段形成的跨膜區(qū)，以及在細胞質(zhì)中的親水羧基末端。CD47的配體包括SIRPα、TSP-1(血小板反應(yīng)蛋白-1)及整合素αvβ3和α2β1。SIPRα在髓系細胞膜上高表達，如巨噬細胞、粒細胞、單核細胞和髓系樹突狀細胞，其胞外區(qū)域包含可與CD47結(jié)合的V形氨基末端。

CD47被廣泛認(rèn)為是一種“別吃我”信號，在生理條件下幫助正常細胞維持免疫耐受。然而，在許多類型的癌癥中，癌細胞的CD47與巨噬細胞的SIRPα(signal-regulatoryprotein α，信號調(diào)節(jié)蛋白α)結(jié)合，啟動抑制信號通路，使巨噬細胞不再吞噬癌細胞，而抗CD47抗體可阻斷抑制信號，促進吞噬作用。(圖表1)

圖表1. CD47和SIRPα的結(jié)構(gòu)和相互作用示意

ITIM(基于酪氨酸的免疫受體抑制基序)、SHP-1/2(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶底物-1/2)

來源：Front. Immunol.、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

靶向CD47-SIRPα通路的抗腫瘤療法

大量研究表明，CD47在不同類型的腫瘤中過表達，包括急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、骨髓瘤、平滑肌肉瘤、骨肉瘤、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、膀胱癌、肺癌和肝細胞癌(HCC)。多種腫瘤細胞表面過表達CD47可以幫助逃脫免疫細胞的監(jiān)控和清除，而且表達水平與疾病進展正相關(guān)。CD47在腫瘤中的廣泛表達使針對CD47通路的藥物在理論上可以與PD-(L)1藥物一樣用于多種腫瘤的治療。

靶向CD47-SIRPα信號通路的抗腫瘤療法可以通過多種機制導(dǎo)致腫瘤細胞的消除。(圖表2)

（1）抗CD47抗體、抗SIRPα抗體或重組SIRPα蛋白抑制CD47-SIRPα的相互作用，會導(dǎo)致巨噬細胞吞噬腫瘤細胞。

（2）抗CD47抗體使樹突狀細胞吞噬腫瘤細胞，隨后抗原呈遞到CD4+和CD8+ T細胞，從而刺激抗腫瘤適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

（3）抗CD47抗體通過NK細胞(自然殺傷細胞)介導(dǎo)的ADCC(抗體依賴性細胞毒性)和CDC(補體依賴性細胞毒性)來消除腫瘤細胞。

（4）抗CD47抗體通過不依賴半胱天冬酶(細胞凋亡蛋白酶)的機制刺激腫瘤細胞凋亡。

圖表2. 靶向CD47-SIRPα通路消除腫瘤細胞的多種機制

來源：Curr Opin Immunol.、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

天境生物的CD47單抗TJC4

上文提到正常的細胞也會表達CD47，比如正常紅細胞(RBC，redblood cell)和血小板。第一波進入臨床階段的抗CD47抗體在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)會與紅細胞結(jié)合，引起嚴(yán)重的血液不良反應(yīng)，如嚴(yán)重貧血。這一缺陷阻礙了這些CD47抗體被開發(fā)為潛在的腫瘤療法。天境生物自主研發(fā)的靶向CD47的全人源IgG4亞型單抗lemzoparlimab(TJC4，TJ011133)具有獨特的抗原結(jié)合表位，在保留強大抗腫瘤活性的同時，與正常紅細胞的結(jié)合十分微弱，且不產(chǎn)生血凝作用，可以最大限度地減少抗體注射后引起的貧血等不良反應(yīng)。

圖表3. TJC4的抗原結(jié)合表位及與紅細胞(RBC)的微弱作用

(A)與Forty Seven公司的CD47單抗5F9相比與人紅細胞結(jié)合更弱。(B) TJC4不會引起凝血。(C)20mg/kg劑量單次注射，TJC4對食蟹猴紅細胞計數(shù)的影響更小。(D)晶體結(jié)構(gòu)分析TJC4的抗原結(jié)合表位。(E)紅細胞去糖基化會增加與TJC4的結(jié)合。

來源：2019ASH、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

TJC4的特性是通過額外的紅細胞反篩選來實現(xiàn)的，篩選到與CD47高親和力結(jié)合但與紅細胞不結(jié)合或最低限度結(jié)合的罕見抗體克隆。該特性在一系列體外和體內(nèi)實驗中得到充分驗證。在食蟹猴毒理實驗中，TJC4在重復(fù)給藥高達100mg/kg 的高劑量下，都展現(xiàn)了良好的耐受性，說明治療窗較寬。這一安全性優(yōu)勢使TJC4在全球同類藥物中脫穎而出，有潛力成為同類最佳(best-in-class)療法。

2019年1月，TJC4獲得美國FDA臨床試驗許可。2019年6月，TJC4在美國完成I期臨床研究(NCT03934814)首例患者給藥。此項開放標(biāo)簽、多中心、多劑量，臨床1期研究旨在評估TJC4單藥及與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥在難治/復(fù)發(fā)性晚期實體瘤和淋巴瘤患者(n=88)中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)(PK)、藥效學(xué)(PD)和初步療效。該研究分兩部分執(zhí)行，部分1包括單劑量遞增(1A)、聯(lián)合帕博利珠單抗(PD-1單抗)劑量遞增(1B)、聯(lián)合利妥昔單抗(CD20單抗)劑量遞增(1C)，部分2包括一項劑量擴展研究。2019年9月，天境生物與默沙東(MSD)建立臨床合作伙伴關(guān)系，就TJC4與默沙東的PD-1單抗Keytruda的聯(lián)合治療開展臨床研究，評估聯(lián)合用藥在多種類型的腫瘤患者中的臨床效果，即上述研究的1B部分。

2019年7月，TJC4的臨床試驗申請(CXSL1900039)被中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，臨床試驗將針對晚期惡性腫瘤的患者。2020年4月，TJC4在中國大陸的臨床1/2a期研究成功完成首位患者給藥。此項研究為多中心、開放標(biāo)簽的單臂臨床試驗(NCT04202003)，旨在評價TJC4單藥治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病(AML)和骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的安全性、耐受性、PK、PD和初步療效。

2020年9月，在與艾伯維簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議時，天境生物透露的TJC4的美國I期臨床研究初步結(jié)果顯示其在安全性方面的差異化優(yōu)勢以及更優(yōu)異的藥代動力學(xué)性質(zhì)。TJC4單藥注射給藥從1mg/kg至30mg/kg劑量范圍顯示出良好的耐受性，且在可評估患者中未觀察到劑量限制性毒性(DLT)或嚴(yán)重的血液不良事件。具體的實驗結(jié)果將于2020年下半年在相關(guān)國際學(xué)術(shù)會議上公布。雖然臨床試驗結(jié)果尚未公布，但在NSG小鼠Raji淋巴瘤細胞移植模型中的試驗顯示TJC4與Forty Seven公司的5F9、鼠源抗CD47單抗2A1在10mg/kg劑量下具有基本一致的抗腫瘤活性。(圖表4)

圖表4. 在動物模型中的抗腫瘤活性比較

來源：公司報告、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

Forty Seven的magrolimab

Forty Seven公司的magrolimab(5F9)為規(guī)避血液毒性使用IgG4亞型單抗，即使與紅細胞結(jié)合，其Fc端不會激活巨噬細胞，從而避免吞噬作用。然而，magrolimab與不同紅細胞的偶聯(lián)可能會引起紅細胞凝集，因此需要謹(jǐn)慎調(diào)整劑量，導(dǎo)致治療窗狹窄。因此，聯(lián)合治療是Forty Seven公司后續(xù)開發(fā)magrolimab的重點，包括與化療(阿扎胞苷、吉西他濱/奧沙利鉑)，單抗(PD-L1單抗avelumab、atezolizumab、EGFR單抗cetuximab、CD20單抗rituximab)，小分子靶向藥(BTK抑制劑acalabrutinib)。(圖表5)

圖表5. Forty Seven公司的CD47單抗magrolimab的聯(lián)合療法研發(fā)進展

來源：公司報告、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

2019年12月，F(xiàn)orty Seven在ASH年會上公布magrolimab的最新臨床進展，對于高危骨髓增生異常綜合征(MDS)患者，總響應(yīng)率(ORR)為92%，完全緩解率(CR)為50%；對于不適合化療、未經(jīng)治療的急性髓系白血病(AML)患者，總響應(yīng)率為64%，完全緩解率為41%。

結(jié) 語

在解決血液不良反應(yīng)后，針對CD47-SIRPα通路的創(chuàng)新療法有望成為繼PD-(L)1之后，腫瘤免疫領(lǐng)域又一片豐饒的新大陸。2019年全球PD-(L)1藥物市場中，僅默沙東(MSD)、百時美施貴寶(BMS)、羅氏(Roche)、阿斯利康(AstraZeneca)上市的4個PD-(L)1單抗的累計銷售額就達到了224.32億美元。這意味著，CD47藥物憑借與PD-1藥物相似的廣譜抗腫瘤療效，其潛在市場和可能也將達到200億的規(guī)模。