所謂的腫瘤難治，主要是因為腫瘤細胞太“狡猾”。它們不僅可以通過各種手段逃避免疫細胞的攻擊，還能利用基因突變等方式獲得耐藥性。在這個過程中，有一種稱為TGF-β的分子扮演著重要角色。不過，它的特殊性在于，會根據(jù)腫瘤的發(fā)展進程，表現(xiàn)出抑制腫瘤和促進腫瘤這兩種完全相反的應答反應。這像極了“叛變軍師”。

TGF-β的這一特性使其成為了腫瘤免疫療法的熱門研究領域之一，研究人員希望在這些在促進腫瘤發(fā)展方面發(fā)揮“軍師”作用的TGF-β身上，找到腫瘤免疫療法的新突破口。

TGF-β“叛變”前

轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）信號通路是一個包含眾多成員的多功能細胞因子的大家族，主要通過調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖、分化、遷移和凋亡等過程，參與介導組織與器官的正常生長和發(fā)育、機體的免疫反應等生物過程。

TGF-β激活和信號傳導（圖片來源：參考資料[1]）

當人體細胞出現(xiàn)癌變時，腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞和腫瘤浸潤區(qū)巨噬細胞就會分泌TGF-β。在腫瘤發(fā)展的早期，TGF-β扮演的角色是一位抗癌“軍師”。

TGF-β的腫瘤抑制作用源自其誘導多個基因表達的能力，這些基因參與抑制細胞增殖、誘導凋亡、激活自噬、通過基質(zhì)成纖維細胞抑制生長因子的信號、抑制炎癥，以及抑制血管生成。這些作用維持了正常組織內(nèi)的動態(tài)平衡，防止腫瘤形成的早期階段。

比如，它通過誘導自噬相關蛋白（4EBP1）和細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑的表達，來抑制腫瘤細胞增殖；它也可以通過促進Bcl-2、DAPK、GADD45b等因子的表達，來誘導腫瘤細胞凋亡；它還能抑制血管內(nèi)皮細胞的生長和血管的成熟，從而阻斷腫瘤營養(yǎng)的供給。

不過，TGF-β對惡變前癌細胞施加的壓力，會迫使腫瘤細胞通過突變等手段避開TGF-β的抑制作用。令人驚訝的是，TGF-β會像“墻頭草”一樣隨著腫瘤的發(fā)展而發(fā)生“叛變”，進而為癌細胞“出謀劃策”，躲避腫瘤微環(huán)境中免疫系統(tǒng)的攻擊。

“叛變”后的TGF-β

研究顯示，“叛變”后的TGF-β對腫瘤的促進作用是多方面的。它就像一個運籌帷幄的“軍師”，在腫瘤微環(huán)境這個“戰(zhàn)場”上發(fā)號施令，為癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造各種有利條件。

首先，TGF-β信號可作用于腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫細胞。一方面，分泌的TGF-β會抑制效應性T細胞和天然殺傷細胞（NK）的細胞毒性，這就減弱了TME中固有免疫細胞的抗腫瘤能力；另一方面，調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）通過在微環(huán)境中促進TGF-β的遞呈和激活，抑制CD8+ T細胞的功能；同時，激活的TGF-β通過誘導FOXP3的表達，使初始CD4+ T細胞分化為調(diào)節(jié)性T細胞，從而形成正反饋，促進腫瘤逃逸免疫監(jiān)管。

TGF-β對免疫細胞的作用（圖片來源：參考資料[1]）

其次，TGF-β信號可以通過誘導HMGA2、Snail1/2等轉(zhuǎn)錄因子的表達，誘發(fā)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），進而逃逸凋亡作用。EMT是腫瘤侵襲和遷移的重要病理特征，也是癌細胞擴散的先決條件。同時，微環(huán)境中存在的EGF和PDGF等生長因子，也會與TGF-β共同作用誘導EMT。

另外，TGF-β表達上調(diào)，也會促進VEGF-A等因子的分泌，刺激新生血管生成，從而為癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移提供助力。

近期的研究還表明，TGF-β信號通路還與腫瘤細胞的耐藥性相關。比如，它可以使腫瘤細胞避開一些化療藥物的殺傷作用，它也可以通過上調(diào)蛋白激酶Cα（PKCα）表達增強腫瘤細胞的耐藥性。

擒賊先擒王——基于TGF-β的抗癌思路

所謂擒賊先擒王。在這場人類與癌癥的戰(zhàn)場中，要取得勝利，一個治療策略就是針對這些在促進腫瘤發(fā)展方面發(fā)揮“軍師”作用的TGF-β。由于TGF-β涉及腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的多個方面，抑制TGF-β信號傳導為抗腫瘤治療提供了多個研究靶點，這也成為當下新型抗癌療法熱門研發(fā)領域。

就在今年8月，百時美施貴寶（BMS）宣布將收購Forbius公司以獲得后者TGF-β研發(fā)項目；同期，開拓藥業(yè)宣布將以近2300萬美元獲得澤璟制藥控股子公司PD-L1/TGF-β雙靶點抗體在大中華區(qū)權(quán)益。此前，默沙東（MSD）也曾宣布擬收購Tilos Therapeutics，并將獲得后者調(diào)控TGFβ的在研抗體產(chǎn)品。

從正在開發(fā)的TGF-β靶向候選藥來看，TGF-β單抗靶向藥是一大類。如諾華（Novartis）近日在中國獲批臨床的NIS793，禮來公司（Eli Lilly and Company）開發(fā)的galunisertib，目前均已進入臨床中期或更后期。在中國，還有勁方醫(yī)藥的GFH018片劑和瓔黎藥業(yè)的YL-13027目前正在開展1期臨床試驗。

除了單抗藥物，雙特異性抗體也是備受青睞的一個研發(fā)方向，其中以PD-L1/TGF-β雙抗居多。PD-L1是程序性細胞死亡配體，PD-1/PD-L1信號通路在腫瘤免疫的逃逸中扮演著重要角色。PD-L1/TGF-β雙抗可通過同時阻斷PD-L1和TGF-β這兩個免疫抑制信號通路，從而恢復和增強機體的抗癌反應。

這類產(chǎn)品中，目前以德國默克（Merck KGaA）的M7824（bintrafusp alfa）進展較快，正在進行針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的3期臨床。在中國，該產(chǎn)品已獲批多項臨床試驗，針對適應癥有NSCLC、膽管癌和宮頸癌等。另外，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701注射液，普米斯生物的PM8001，開拓藥業(yè)近期引進的GS19等均為PD-L1/TGF-β雙特異性抗體。

此外，也有公司針對TGF-β開發(fā)細胞治療產(chǎn)品。如永泰生物的CAR-T-19-DNR注射液，其功能成分為經(jīng)基因改造表達抗CD19嵌合抗原受體與顯性負性突變TGF-βII型受體的T細胞。同步轉(zhuǎn)錄翻譯表達于CAR-T-19-DNR細胞表面的DNRII受體，具有阻遏腫瘤微環(huán)境中存在TGF-β所導致的免疫抑制效應的潛力，防止CAR-T-19-DNR細胞免疫殺傷能力的削弱與耗竭。

TGF-β抑制劑開發(fā)背后的思考

值得一提的是，以往研究顯示，TGF-β單藥治療的響應率并不高，這可能與它不是腫瘤驅(qū)動因素有關。因此，聯(lián)合療法已成為了這個領域主要發(fā)展方向之一，包括與免疫檢查點抑制劑（如PD-1/L1抗體）、細胞毒性藥物、放療、癌癥疫苗等聯(lián)用。如禮來公司正在開展galunisertib與抗PD-L1抗體度伐利尤單抗（durvalumab）聯(lián)用，擬治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。

從已有的臨床研究數(shù)據(jù)來看，PD-L1抗體與TGF-β抗體聯(lián)合使用的抗腫瘤效果比單藥治療明顯。不過，這個領域的新藥開發(fā)仍有很多問題等待解決。

由于TGF-β信號的多樣性，只有當TGF-β是促進腫瘤信號時，聯(lián)合用藥才可能是有效的。當TGF-β發(fā)揮腫瘤抑制作用時，或者TGF-β的受體發(fā)生突變時，抗TGF-β藥物的療效需要慎重分析。另外，聯(lián)合用藥可能會引起患者強烈的免疫反應，患者能否耐受，以及副作用的加深也是一個值得思考的問題。深入理解腫瘤患者機體中各個組分與TGF-β信號間的交流和互相作用，是未來提高臨床療效的關鍵。

參考資料：

[1]Rik Derynck et al. TGFβbiology in cancer progression and immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology (2020).

[2]Constance J. Martin et al. Selective inhibition of TGFβ1 activation overcomes primary resistance to checkpoint blockade therapy by altering tumor immune landscape. Science Translational Medicine(2020).

[3]張媛媛，黃濤，米立志.依賴于微環(huán)境的TGFβ信號.中國生物化學與分子生物學報(2019).

[4]何晴瑩,張學彥. TGF-β信號通路與腫瘤耐藥相關性研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學, 2018(26):131.

[5]李娜,向榮,羅云萍,等.靶向腫瘤及腫瘤微環(huán)境的治療策略[J].中國基礎科學, 2017(3).