云銷雨霽，彩徹區(qū)明

2020年10月，一年一度的“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”頒發(fā)給Harvey J. Alter,Michael Houghton和 Charles M. Rice，以表彰三人發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒的貢獻。細(xì)數(shù)近些年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，會發(fā)現(xiàn)很多獲獎?wù)叩墨@獎原因與重大疾病的發(fā)現(xiàn)或者治療有著密切的關(guān)系，而我們要說的腫瘤免疫治療，其實也與諾貝爾獎有關(guān)。

把時間拉回到2018年10月，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎被授予了美國的詹姆斯·艾利森與日本的本庶佑，以表彰他們在推動腫瘤免疫療法上做出的卓越貢獻，一時間，腫瘤免疫療法再次成為了全球關(guān)注的焦點。

詹姆斯·艾利森（左）與本庶佑（右）

(圖源為諾貝爾獎官網(wǎng)：www.nobelprize.org)

一提到免疫療法，說來說去肯定繞不過“K藥”這個字眼。所謂的“K藥”，其實是默沙東（MSD）公司的一款PD-1抗體藥物——帕博麗珠單抗(Pembrolizumab)的簡稱這是一種人源單克隆抗體，因其商品名為Keytruda而得名。該藥物是一種人源單克隆抗體，用于治療黑色素瘤等實體腫瘤，同時期百時美施貴寶（BMS）開發(fā)的“O藥”納武單抗（Opdivo)是其主要競品，而“O藥”基于本庶佑以及美籍華裔科學(xué)家陳列平的專利開發(fā)而來，上市之初便成為一時風(fēng)光的藥物，直到“K藥”后來崛起，“O.K”的局面開始發(fā)生了改變。

一、生不逢時，一波三折，“苦命孩兒”艱難誕生

現(xiàn)在聽起來，以K藥為代表的一系列日漸成熟的免疫藥物及作用機理是那么的順理成章，可是就在十幾年前，除了幾個異想天開的“先行者”，相信免疫藥物治療癌癥具有效益的業(yè)內(nèi)專家可是打著燈籠也找不到的。K藥，注定要經(jīng)歷一番波折。

2003年，荷蘭的歐加農(nóng)公司，開始尋找PD-1受體的激動劑，希望通過活化PD-1受體來鈍化免疫T細(xì)胞，從而達(dá)到治療自身免疫病的目的。這個項目的初衷不僅與癌癥治療沒有任何關(guān)系，而且還是與當(dāng)時業(yè)界主流相反的思路。到了2005年，團隊都沒有得到任何好的激動劑，但卻意外得到了活性很高的拮抗劑。雖然團隊并不清楚怎么利用該拮抗劑，但在當(dāng)時歐加農(nóng)的科學(xué)家Gregory Carven、Hans van Eenennaam、John Dulos等人再三考慮下，決定在充滿爭議的癌癥免疫療法上進行嘗試。

團隊手里的抗體來自于小鼠，與人體沒有兼容性，除了做臨床前研究外，并無法應(yīng)用于臨床試驗。于是在2006年，他們找到了英國的醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC),與它下屬研究部門MRCT（現(xiàn)LifeArc）合作，希望得到該抗體的人源化版本。MRCT不負(fù)眾望，于2008年成功地向歐加農(nóng)團隊交付了高活性、高專一性的人源化單克隆抗體，Pembrolizumab向前邁出了關(guān)鍵的一大步。

圖注：2006年MRCT在BIO向歐加農(nóng)介紹抗體人源化這項技術(shù)；2007年，歐加農(nóng)和MRCT達(dá)成交易；2008年MRCT就向歐加農(nóng)交付了人源化單克隆抗體；2014年，帕博利珠單抗通過FDA批準(zhǔn)上市。

然而，還沒等歐加農(nóng)公司開始對這個人源化單克隆抗體進行任何實質(zhì)性的研究，歐加農(nóng)就被先靈葆雅以140億美元的價格收購，這個才剛剛開始進行的抗體項目也就進入先靈葆雅的名下。

遺憾的是，先靈葆雅高層在對歐加農(nóng)在研項目評估時，由于當(dāng)時并沒有人看好PD-1抗體項目，這個歐加農(nóng)視為高度優(yōu)先計劃的項目，被先靈葆雅降低了優(yōu)先度。

雖然并不被高層所看好，公司還是組織了項目團隊，按照正常的藥物開發(fā)流程設(shè)計了抗體的臨床研究并開始討論如何著手實施。也許是冥冥之中上天自有安排，就在先靈葆雅拿不定主意要不要把這個項目推上臨床的時候，它自己就又被美國醫(yī)藥巨頭默沙東給兼并了。

2009年，又一次兼并后的整合和項目評估。這次這款PD-1抗體就沒那么幸運了：項目的開發(fā)團隊被默沙東解散，抗體被貼上了出售的標(biāo)簽，只要愿意出個價，就可以打包帶走。

此時的默沙東，還沒有將目光聚焦到腫瘤藥物領(lǐng)域。所以，當(dāng)默沙東決定終止這個項目并解散開發(fā)團隊時，并沒有讓人感到特別意外。此時的其他腫瘤制藥巨頭，也沒有發(fā)現(xiàn)這個抗體所擁有的潛在價值，眼看著它靜靜地擺在貨架上，痛失良機。

難道這個價值連城的抗體分子就真的這樣夭折了嗎？

非也非也！競爭對手百時美施貴寶的一篇論文，讓局面發(fā)生了峰回路轉(zhuǎn)。

二、抓住時機，彎道超車，乘“免疫之風(fēng)”破“腫瘤之浪”

奈何偏偏這個節(jié)骨眼兒上，大意的百時美施貴寶主動“送了人頭”，幸運終于降臨在了K藥的身上。

時間趕得不早不晚，就在2010年，百時美施貴在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》首次發(fā)表了伊匹單抗(商品名Yervoy)治療難治性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成功的III期臨床研究，該藥物靶向雖與PD-1不同但相關(guān)的T細(xì)胞抑制劑分子CTLA4，卻預(yù)示了檢查點抑制劑的可行性，這使得當(dāng)時腫瘤免疫治療領(lǐng)域的主流觀點發(fā)生了改變。隨后消息又傳出百時美施貴寶通過收購Medarex而獲得PD-1早期分子Nivolumab（即O藥）也顯現(xiàn)出一些頗具希望的跡象。腫瘤免疫治療，再次進入了眾人的視野。

嗅覺敏銳的默沙東高層似乎嗅出了腫瘤免疫治療的巨大前景，在慶幸這款PD-1抗體還沒被賤賣的同時，及時調(diào)整研發(fā)策略，把貨架上快“吃灰”的抗體拿了回來，他們迅速重組了項目團隊，在2010年底向FDA提交新藥申請（IND),并在2011年初開始為第一項臨床試驗招募臨床試驗者。一支高效的研發(fā)團隊又迅速組建起來。

然而默沙東并沒有什么值得慶祝的，等待他們的是十分嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，一切才剛剛開始。根據(jù)當(dāng)時的信息推斷，施貴寶的PD-1抗體早在2006年就已向FDA提交了新藥申請，剛剛進入賽道的默沙東比對手整整落后了4年，想要趕超施貴寶，這似乎成為了“不可能完成的使命”。但默沙東的項目團隊并沒有自亂陣腳，他們迅速設(shè)計制訂了一個積極的臨床開發(fā)計劃，試圖實現(xiàn)彎道超車。就此，一場你追我趕的抗體開發(fā)拉開了大幕。

2011年，K藥如期進入I期臨床試驗。I期臨床與其他臨床研究別無二異，對用藥劑量的研究，考察對晚期患者的安全性和耐受性，以及一些有效性實驗，是典型的I期流程。I期結(jié)果反饋顯示，對PD-1相應(yīng)的黑色素瘤患者的實驗結(jié)果特別理想，于是項目組將實驗范圍鎖定在黑色素瘤上。實驗結(jié)果令人震驚，首批7名受試者中有6人顯示客觀響應(yīng)。初期結(jié)果展現(xiàn)出了非常樂觀的臨床數(shù)據(jù)，這大大增強了整個團隊的信心。研發(fā)團隊決定擴大I期臨床的規(guī)模，最終增長到了一支規(guī)模達(dá)到655例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者和相似數(shù)量肺癌患者的臨床試驗組，這也成為了腫瘤藥物開發(fā)有史以來最大的I期臨床試驗。

僅僅是臨床實驗的大規(guī)模成功，還不足以讓默沙東實現(xiàn)彎道超車。2012年，F(xiàn)DA計劃實施一項使新藥批準(zhǔn)更加迅速的“突破性療法認(rèn)定”(BTD)的政策。幸運的是，在一次國際安全性研究會議上，默沙東的一位非臨床安全負(fù)責(zé)人剛好從前FDA同事口中得知了這個非常重要的信息。鑒于黑色素瘤I期臨床試驗所取得的積極成果，默沙東率先于2013年1月申請并獲得了K藥的BTD資格，成為該政策推出以來，第二個獲得這個資格的實驗藥物。但是默沙東并沒有對外公布這一消息，因為它不想讓潛在競爭對手也通過這一政策獲得加速上市。

圖注：PD-1是跨膜程序性細(xì)胞死亡1蛋白（也稱為PDCD1和CD279）。作為免疫檢查點分子，它與PD-L1（PD-1配體1或CD274）相互作用。細(xì)胞表面上的PD-L1與免疫細(xì)胞表面上的PD1結(jié)合，從而抑制了免疫細(xì)胞的活性。為了誘導(dǎo)PD-1檢查點對T細(xì)胞的負(fù)調(diào)控，許多腫瘤表達(dá)了PD-L1。帕博利珠單抗抑制T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間PD-1和PD-L1的檢查點結(jié)合，從而誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)

在黑色素瘤臨床試驗進展順利的同時，團隊又盯上了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）這一領(lǐng)域，準(zhǔn)備將藥物用于NSCLC的二線治療。值得一提的是，雖然在默沙東的緊追慢趕下，項目傳來捷報連連，但是畢竟項目重啟比百時美施貴寶晚了數(shù)年之久，想要真正獲得快速審批上市，還是要在二線治療中表現(xiàn)出超高的反應(yīng)率。開發(fā)團隊最終看中了在當(dāng)時還飽受爭議的生物標(biāo)記物（biomarker）.他們大膽地選擇了可在腫瘤表面高度表達(dá)的PD-L1分子作為標(biāo)記物，通過它來幫助研究人員更有效的篩選出能接受免疫應(yīng)答的患者。

雖然使用生物標(biāo)記物篩選患者的做法飽受爭議和質(zhì)疑，但臨床試驗結(jié)果顯示，確實在非小細(xì)胞肺癌以及三陰性乳腺癌、胃癌等腫瘤癥狀上都取得了較好的結(jié)果。方法證實確實可行，默沙東團隊的大膽決策找對了方向。

占盡了天時地利人和，K藥終于成功實現(xiàn)了彎道超車。2014年9月4日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)K藥上市，它成為了美國第一個被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤治療的PD-1抗體原研新藥。在美國本土，從申報到上市，K藥只用了164天，而此時的百時美施貴寶正忙于準(zhǔn)備向默沙東提起訴訟，這使得K藥比同類藥物O藥的本土獲批早了3個多月，命運多舛、起步甚晚的K藥終于迎來了自己的“開掛人生”。

三、大器晚成，披荊斬棘，終成一代“免疫之王”

手握全球首個PD-1抗體，百時美施貴寶布局了頗高的PD-1專利壁壘，在關(guān)鍵的專利（EP1537878）中更是對PD-1進行了功能性限定權(quán)利保護，即對PD-1抗體用于腫瘤治療做了重重限制。想要繞過這些專利壁壘，絕非易事。就在K藥獲得FDA批準(zhǔn)的當(dāng)晚，百時美施貴寶聯(lián)合小野制藥向默沙東正式提起訴訟，一場不可避免的專利大戰(zhàn)一觸即發(fā)。

還好，在默沙東和施貴寶/小野制藥兩年多的較量后，2017年1月20日，雙方終于就PD-1單抗的專利訴訟簽署了一項涉及全球?qū)＠S可的協(xié)議：默沙東要向施貴寶/小野制藥支付6.25億美元的首付款，以及在 2017-2023 年間K藥銷售額的6.5%，2024-2026年間K藥銷售額的2.4%。雖然默沙東不得不為自己的“遲到”交了學(xué)費，但K藥在稱王的道路上終于掃清了最后一個障礙。

于2013年上任掛帥的研發(fā)負(fù)責(zé)人Roger Perlmutter博士（值得一提的是，就在今年10月3日，默沙東宣布Roger Perlmutter博士將于年底退休，在任七年間，他極大地推動了默沙東在腫瘤免疫療法上的突破，也極大地豐富了默沙東的研發(fā)管線）,充分意識到K藥的巨大潛力，他將抗體的開發(fā)潛力反饋給了決策層，默沙東決定不計成本，命令各部門全力以赴地做好K藥的所有臨床研究。原來應(yīng)該按時間順序進行的臨床試驗，現(xiàn)在改成了同時進行的平行試驗。隨著一系列III期臨床實驗的進行，K藥愈發(fā)加快了進軍的腳步。

自2014年K藥、O藥相繼上市以來，為了占據(jù)更大的市場份額，O藥和K藥分別在適應(yīng)癥、專利上展開競賽，當(dāng)Opdivo在適應(yīng)癥數(shù)量上取得優(yōu)勢時，Keytruda將精力集中在肺癌市場中并獲得勝利。臨床試驗的大膽設(shè)計，使K藥得以成功逆襲。2018年Q2季度，K藥開始追上O藥，并在2018年以71.71億美元的年收入超越O藥67.35億美元，而O藥因接連在關(guān)鍵性III期臨床試驗上的折戟，使得PD-1的頭把交椅開始易主。憑借著在適應(yīng)癥和銷售額上的優(yōu)勢，K藥超越了競品O藥，“O.K”完成了“K.O”!

圖注：截止2019年Keytruda在FDA審批適應(yīng)癥的時間線

圖注：2018年Q2季度,K藥銷售額正式超過O藥

圖注：根據(jù)一份來自301醫(yī)院癌癥中心一篇論文的兩個圖表表明，K藥在NSCLC一線治療中，無論是聯(lián)合治療還是PD-1抑制劑單藥的治療效果都要優(yōu)于O藥

2018年2月11日，國家藥監(jiān)局（NMPA）開始受理K藥的上市申請，7月25日，K藥正式獲批在國內(nèi)上市。從遞交到獲批用時不到6個月，這創(chuàng)下了我國進口抗腫瘤生物制劑最快審批記錄！短短不到兩年的時間，K藥已在國內(nèi)獲批包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的五項適應(yīng)癥,2020年7月27日，K藥的第六項適應(yīng)癥一線治療晚期肝細(xì)胞癌的申請已正式納入了優(yōu)先審批。

2019年，K藥全年銷售額達(dá)到了111億美元，登頂腫瘤藥榜首，并成為了第五個躋身百億美元銷售額的超級藥物。默沙東，一家之前幾乎不涉足腫瘤藥物的醫(yī)藥公司，也憑借K藥一舉躋身PD-（L）1研發(fā)第一梯隊。

K藥的傳奇征途還在進行中。根據(jù)默沙東的規(guī)劃，K藥目前在上千個臨床實驗中接受檢驗，用于治療不同早期和晚期癌癥患者。據(jù)EvaluatePharma最近發(fā)布的報告估計，到2024年，這款癌癥免疫療法藥物有望成為世界上10大重磅藥物之首，“免疫之王”的潛力不容小覷！

更重要的是，PD-1單抗的大放光彩，直接帶動了腫瘤免疫治療的興起，各大醫(yī)藥公司紛紛開始研發(fā)各種免疫腫瘤藥物，國內(nèi)的醫(yī)藥公司也陸續(xù)殺入PD-（L）1抗體這條賽道，人類與腫瘤的正面對抗又開辟出一個新的戰(zhàn)場、更多臨床試驗的開、更多適應(yīng)癥的擴展和更多審批的通過，也為全球的腫瘤患者帶來了一種“不限癌種”的創(chuàng)新療法。在可預(yù)見的未來，一個屬于免疫治療的時代正在來臨！

圖注：Pembrolizumab（Keytruda）

一款新藥的誕生，從來都是絕非易事。從實驗室研究到進入臨床試驗，再到最終審批上市，這漫長的研發(fā)周期中，既有醫(yī)藥研發(fā)團隊日夜奮戰(zhàn)的不懈努力和臨床實驗上的大膽設(shè)計，也有醫(yī)藥審查機構(gòu)靈活的政策制定和業(yè)界主流認(rèn)知的轉(zhuǎn)向。正可謂時勢造英雄，十年前的默沙東，正是及時抓住了大環(huán)境下的寶貴機遇，通過強大的醫(yī)藥研發(fā)團隊和靈活大膽的臨床試驗設(shè)計，讓原本進度落后4年之久的項目能和百時美施貴寶最后同時沖線，締造了K藥“免疫之王”的傳奇。通過K藥，也可看出實驗室里的藥物發(fā)現(xiàn)和商業(yè)化上市之間，還要有數(shù)不清的問題去解決和面對。相信通過K藥一波三折的研發(fā)歷程，見微知著，為我國如火如荼的醫(yī)藥研發(fā)也會帶來更多的啟發(fā)。

作者 | 多啦A夢的口袋

參考資料：

1.Acceleratingthe discovery and development of novel cancer therapeutics:Keytruda and beyond from:www.mrctechnology.org

2.Pembrolizumab Overview from:https://www.creativebiolabs.net/pembrolizumab-overview.htm

3.CTLA-4 and PD-1 monoclonal antibody Ownwork Danvasilis from:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:CTLA-4_and_PD 1_monoclonal_antibody.jpg

4.TherapeuticMonoclonal Antibodies Targeting Immune Checkpoints for The Treatment of Solid Tumors from: Antibodies

5.Loncar,Brad. Keytruda vs. Opdivo Sales Over Time. from:https://www.loncarblog.com/keytruda-vs-opdivo-sales

6.Comparative effectiveness of pembrolizumab vs. nivolumab in patients with recurrent or advanced NSCLC from:https://www.nature.com/articles/s41598-020-70207-7

7.Scapin G, YangX, Prosise WW, et al. Structure of full-length human anti-PD1 therapeutic IgG4antibody pembrolizumab. Nat Struct Mol Biol 2015;22(12):953-8