文| April Chen

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。在美國(guó)和歐洲，尿路上皮癌（UC）是膀胱癌的主要組織學(xué)類型，占所有膀胱癌的90%?；熓菬o(wú)法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者的初始治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，盡管初始反應(yīng)率很高，但中位生存期僅約為15個(gè)月。自2016年起免疫抑制劑和ADC等新療法的上市，使得膀胱癌新藥開發(fā)進(jìn)入黃金時(shí)代。

PD-(L)1抑制劑在晚期尿路上皮癌競(jìng)賽

膀胱癌是PD-(L)1抑制劑最先獲批上市的適應(yīng)癥之一，在這一領(lǐng)域的競(jìng)賽也一直很激烈。目前已經(jīng)有6個(gè)PD-(L)1抑制劑批準(zhǔn)用于不同類型的晚期UC。

PD-（L）1抑制劑獲批用于晚期UC

Atezolizumab是最早被FDA加速批準(zhǔn)用于晚期局部或轉(zhuǎn)移性UC一二線治療的藥物，但在確證性試驗(yàn)中沒(méi)有顯示生存獲益，盡管FDA最后決議仍保留Atezolizumab這一適應(yīng)癥。FDA的加速批準(zhǔn)決定也因此飽受爭(zhēng)議，PD-(L)1抑制劑高應(yīng)答率是需要轉(zhuǎn)化為持久的生存獲益。

Pembrolizumab也在2017年一次性獲得了晚期局部或轉(zhuǎn)移性UC一二線治療的批準(zhǔn)，也是首個(gè)顯示PD-(L)1藥物二線治療OS獲益，不適合順鉑化療作為一線治療是一個(gè)高度未滿足的人群，約占一線治療的一半。

但2018年5月由于FDA據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)已觀察到在PD-L1低表達(dá)的腫瘤患者中存活率下降的跡象，所以對(duì)不適合順鉑治療做出了需滿足PD-L1陽(yáng)性的限制。標(biāo)簽限制對(duì)于當(dāng)時(shí)的默沙東和羅氏來(lái)說(shuō)都是一個(gè)挑戰(zhàn)，特別是羅氏，當(dāng)時(shí)其目標(biāo)是先占據(jù)膀胱癌領(lǐng)域市場(chǎng)份額，當(dāng)時(shí)約40%的美國(guó)銷售額來(lái)自膀胱癌。

作為第5個(gè)上市的PD-(L)1抑制劑，Avelumab則成功將UC一線治療的爭(zhēng)奪延展至接受一線含鉑化療后未進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC維持治療。根據(jù)今年ESMO上發(fā)布的新數(shù)據(jù)，名為JAVELIN Bladder100的III期臨床結(jié)果顯示，700名被診斷為局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC且未通過(guò)一線化療導(dǎo)致疾病進(jìn)展的患者，avelumab+最佳支持治療組與僅用最佳支持治療的對(duì)照組相比，OS顯著提高了7個(gè)月（中位OS為21.4個(gè)月vs. 14.3個(gè)月），成為第一個(gè)延長(zhǎng)一線尿路上皮膀胱癌的總生存期的藥物。

替雷利珠單抗是中國(guó)第一個(gè)批準(zhǔn)用于晚期UC的PD-1抑制劑，在今年的ESMO上還公布了其替雷利珠單抗與BGB-A333聯(lián)用的早期臨床數(shù)據(jù)，PD-1+PD-L1組合用于12名復(fù)發(fā)性UC患者，ORR為42%，其中包括2名PR，2名PD-L1 ≥25% 達(dá)到CR，中位DOR為9.1個(gè)月，相比此前PD-(L)1抑制劑單藥有了很大突破，但長(zhǎng)期有效性還需要在更大的人群中證明。

但最終想要在局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC治療市場(chǎng)占據(jù)更大的優(yōu)勢(shì)，還是要進(jìn)軍與含鉑化療聯(lián)用的一線治療。

KEYNOTE-361結(jié)果

然而Pembrolizumab的未能證明與化療聯(lián)用的優(yōu)勢(shì)，在名為KEYNOTE-361的試驗(yàn)中，納入了1010位晚期膀胱癌患者，隨機(jī)進(jìn)入Pembro單藥、鉑類標(biāo)準(zhǔn)化療和Pembro+順鉑或卡鉑+吉西他濱組合療法，主要終點(diǎn)為OS和PFS，結(jié)果顯示Pembro+化療組合療法相較于化療組并未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，由于組合療法失敗，試驗(yàn)中的單方K藥的沒(méi)有正式統(tǒng)計(jì)分析。

ADC加入U(xiǎn)C的角逐

目前在UC二線治療PD-(L)1抑制劑面臨的最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是Seattle Genetics 公司的ADC藥物Padcev，由靶向連接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細(xì)胞毒制劑MMAE（monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E，一種微管破壞劑）偶聯(lián)而成。Nectin-4是一種在包括UC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中高度表達(dá)的治療靶點(diǎn)。在EV-201試驗(yàn)中，納入了125例既往接受過(guò)含鉑化療與PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者，Padcev作為三線治療ORR達(dá)到44%，中位緩解時(shí)間位7.6個(gè)月。因此在2019年12月獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)作為UC三線治療。

2020年2月，Padcev與pembrolizumab聯(lián)合作為無(wú)法接受順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者的一線治療EV-103試驗(yàn)的最新結(jié)果，45名UC患者中ORR可達(dá)到73.3%，12個(gè)月的OS率為81.6%。同月這一組合療法獲得了FDA突破性療法認(rèn)定，有可能成為UC一線療法第一個(gè)去化療的治療方案。

另一個(gè)備受關(guān)注的來(lái)自Gilead最近收購(gòu)的Immunomedics，獲得了First-in-class的靶向Trop-2的ADC藥物Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy)，在ESMO上公布的名為Trophy-U-01的試驗(yàn)，單藥作為二線及以上治療目前ORR為27％（31/113），目前數(shù)據(jù)看來(lái)并不如Trodelvy在轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌中那么亮眼。

在2020年ESMO上公布Trophy-U-01隊(duì)列1的結(jié)果

Trophy-U-01試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，有10名患者接受過(guò)Padcev治療，但其中3名仍有應(yīng)答，這可能說(shuō)明患者在使用Padcev后可能還可以選擇Trodelvy治療，兩者靶向腫瘤細(xì)胞上的抗原和所連接的毒素均不相同，也許這可以給更多患者提供不同的治療選擇?？赡苓@兩個(gè)ADC藥物不是直接的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，但是Padcev在UC領(lǐng)域的戰(zhàn)績(jī)?yōu)楹罄m(xù)治療方案樹立新的標(biāo)準(zhǔn)，也有機(jī)會(huì)先贏得更大的市場(chǎng)。目前Trodelvy也在Trophy-U-01試驗(yàn)中擴(kuò)展了與Keytruda聯(lián)合的試驗(yàn)組。

對(duì)于UC一線完全去化療是否為一個(gè)最終的理想答案，今年3月公布的名為Danube的III期試驗(yàn)結(jié)果似乎能給出一個(gè)排除答案，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，免疫療法單藥都不能延長(zhǎng)晚期UC總生存。durvalumab±CTLA-4抗體tremelimumab相較于標(biāo)準(zhǔn)化療用于晚期UC，durvalumab在PD-L1高表達(dá)（>25%）人群和與tremelimumab聯(lián)用在所有人群比標(biāo)準(zhǔn)化療OS未能顯著提高。

目前durvalumab+tremelimumab的組合在各適應(yīng)癥還未有成功的先例，目前AZ還將繼續(xù)名為NILE的durvalumab± tremelimumab+標(biāo)準(zhǔn)化療作為晚期UC一線治療試驗(yàn)，而同類組合Nivo+ipi也正在進(jìn)行的名為Checkmate-901試驗(yàn)還是主要考察Nivolumab+ 標(biāo)準(zhǔn)化療在PD-L1≥1%人群中、Nivo+ipi在全人群中相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化療的OS優(yōu)效性。這兩個(gè)試驗(yàn)將納入超過(guò)1200名患者，納入部分適合鉑類的一線治療人群，結(jié)果有待于2021年公布。

進(jìn)入非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌新領(lǐng)域

根據(jù)癌細(xì)胞在侵入膀胱壁的程度來(lái)分，75%為癌細(xì)胞沒(méi)有生長(zhǎng)到膀胱主要肌肉層的非肌肉層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC），另外25%為肌肉浸潤(rùn)性疾病，并且會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或之后進(jìn)展為發(fā)生轉(zhuǎn)移。

膀胱癌按入侵膀胱壁程度分類

對(duì)于NMIBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療為：首選經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBt），術(shù)后根據(jù)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)決定膀胱內(nèi)灌注治療方案。對(duì)于對(duì)于卡介苗（BCG）無(wú)應(yīng)答、具有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疾病的占比有月30%的高危NMIBC患者，治療指南建議行根治性膀胱切除術(shù)，這是一種切除整個(gè)膀胱的手術(shù)，通常需要切除其他周圍器官和組織。

2020年1月， pembrolizumab獲FDA批準(zhǔn)用于對(duì)BCG不應(yīng)答、高風(fēng)險(xiǎn)的、有或無(wú)乳頭狀瘤、不適合或已決定不進(jìn)行膀胱切除術(shù)的NMIBC原位癌（CIS）患者。批準(zhǔn)基于名為KEYNOTE-057的II期試驗(yàn)，中位隨訪28.0個(gè)月Pembrolizumab治療的CR率達(dá)到41%。

自從在2016年底賽諾菲宣布不再生產(chǎn)BCG后，對(duì)于全球大多數(shù)國(guó)家而言MSD是BCG的唯一供應(yīng)商，目前MSD通過(guò)pembrolizumab的成功批準(zhǔn)，加上BCG的供應(yīng)，已經(jīng)先占領(lǐng)了NMIBC主要市場(chǎng)份額。還正在進(jìn)行Pembro與BCG聯(lián)用于高危NMIBC的III期試驗(yàn)（KEYNOTE-676）。

PD-(L)1抑制劑于BCG聯(lián)用于NMIBC的主要試驗(yàn)

其他PD-(L)1抑制劑們也都主要通過(guò)與BCG聯(lián)用而進(jìn)入這一新的領(lǐng)域。他們目前面對(duì)的競(jìng)爭(zhēng)依然來(lái)自于ADC。vicinium（oportuzumabmonatox）是由上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）的人源化抗體scFv與假單胞菌外毒素A偶聯(lián)而成的重組融合蛋白，通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞表面上的EpCAM而被內(nèi)吞，產(chǎn)生免疫原性細(xì)胞死亡，同時(shí)細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生的腫瘤新抗原可以被T細(xì)胞識(shí)別，激活免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞。

Vicinium作用機(jī)制

2019年8月，Sesen Bio公布了Vicinium治療作為一種單藥療法通過(guò)膀胱內(nèi)用藥治療高危、BCG治療后無(wú)應(yīng)答的NMIBC患者的III期名為VISTA臨床研究更新結(jié)果。包括隊(duì)列1、2的所有原位癌CIS患者3個(gè)月CR率能達(dá)到42%，這其中的52%患者在啟動(dòng)治療后的完全緩解持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月。對(duì)于隊(duì)列3僅乳頭狀病變的患者（n=40）的中位疾病復(fù)發(fā)時(shí)間為402天。

基于這些數(shù)據(jù)，Sesen Bio在2019年底向美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）滾動(dòng)提交Vicinium上市申請(qǐng)，在2018年已經(jīng)獲得了FDA的快速通道資格。2020年7月，齊魯制藥與制藥公司Sesen Bio達(dá)成3500萬(wàn)美元協(xié)議，將Vicinium引進(jìn)大中華區(qū)，用于NMIBC及其他潛在腫瘤類型。

除了大分子之外，蘇州亞虹從約翰霍普金斯大學(xué)引進(jìn)的APL-1202是口服、可逆性甲硫氨酸氨基肽酶Ⅱ型（MetAP2）抑制劑，目前正在進(jìn)行與化療聯(lián)用于高危NMIBC患者的III期試驗(yàn)。

膀胱癌也成為了新藥開發(fā)的沃土，多種新藥療法加入競(jìng)爭(zhēng)的時(shí)候，找到疾病人群差異化只是打入市場(chǎng)的第一步，而最終都需要證明生存獲益。